Un progetto di ricerca iniziato 20 anni fa con l'interesse per il modo in cui il litio tratta i disturbi dell'umore ha fornito informazioni sulla progressione dei tumori del sangue come la leucemia. La ricerca, che si concentra su una proteina chiamata GSK-3, sarà pubblicato nel numero del 3 novembre del Journal of Biological Chemistry .

Il litio è considerato un trattamento altamente efficace per il disturbo bipolare e altri disturbi dell'umore, ma funziona ancora solo in una frazione dei pazienti e ha una serie di effetti collaterali. Per di più, il suo meccanismo d'azione è poco conosciuto, ostacolando gli sforzi per migliorarlo.

Nel 1996, Peter Klein dell'Università della Pennsylvania ha scoperto che una delle attività biologiche del litio stava inibendo GSK-3, un enzima che modifica altre proteine ​​legando molecole di fosfato, un processo chiamato fosforilazione. L'effetto del litio su GSK-3 ha influenzato lo sviluppo delle cellule animali, ma non si sa ancora quale connessione, se del caso, questo deve alla malattia psichiatrica.

Da allora, Klein - ora professore di medicina all'Università della Pennsylvania - ha studiato molti aspetti diversi dell'attività di GSK-3. "In questo documento, stavamo cercando di scoprire quali proteine ​​nella cellula sono influenzate dall'inibizione di GSK-3, " ha detto Klein. "Abbiamo confrontato le cellule con GSK-3 con le cellule completamente prive di GSK-3 per chiedere come sono cambiate le altre proteine".

"I disturbi dell'umore sono così sfaccettati in termini di percorsi e patologie coinvolte, è davvero difficile definire un percorso specifico, " disse Mansi Shinde, un ex studente laureato nel gruppo di ricerca di Klein che ha guidato il nuovo studio. "Abbiamo detto:diamo un'occhiata a cosa fa GSK-3, e questo forse ci porterebbe verso ciò che fa il litio."

Il team di ricerca ha utilizzato la spettrometria di massa per confrontare la fosforilazione delle proteine ​​dalle cellule staminali embrionali di topo con GSK-3 pienamente funzionante alle cellule in cui il gene che codifica per GSK-3 era stato eliminato. L'enorme set di dati risultante è chiamato fosfoproteoma, un catalogo completo di proteine ​​fosforilate da GSK-3. L'analisi dei dati ha prodotto alcuni risultati sorprendenti.

La saggezza popolare aveva suggerito che GSK-3 fosforila proteine ​​che contengono una specifica sequenza di amminoacidi, ma il nuovo fosfoproteoma ha mostrato che la maggior parte delle proteine ​​la cui fosforilazione dipendeva da GSK-3 non conteneva questa sequenza. In particolare, le proteine ​​fosforilate includevano un gruppo chiamato fattori di splicing, che uniscono diverse sezioni di RNA messaggero, modificando le proteine ​​che codificano. L'assenza di GSK-3 ha modificato i modelli di splicing di oltre 200 RNA messaggeri.

La scoperta che GSK-3 potrebbe influenzare lo splicing dell'RNA ha indicato una connessione inaspettata:la leucemia. Diversi fattori recentemente scoperti per essere fosforilati da GSK-3 sono noti anche per essere mutati nella leucemia mieloide acuta, una condizione in cui lo splicing aberrante provoca la proliferazione incontrollata dei globuli bianchi. Questa osservazione potrebbe anche spiegare perché uno degli effetti collaterali dell'assunzione di litio è l'aumento della conta dei globuli bianchi.

"L'effetto sui fattori di splicing e su altre mutazioni associate alla leucemia è stato per me completamente sorprendente, " ha detto Klein. Il gruppo sta quindi portando avanti indagini su come GSK-3 influenzi la crescita delle cellule del sangue sane e leucemiche.

Shinde e Klein non sono ancora sicuri se l'effetto di GSK-3 sullo splicing dell'RNA spieghi il suo ruolo nei disturbi dell'umore. L'effetto di GSK-3 sull'RNA messaggero nelle cellule neuronali, con o senza litio, dovrebbe essere esaminato per determinarlo. Lo studio sottolinea come le indagini sulla funzione biologica di base di un bersaglio farmacologico possano portare in direzioni inaspettate. "[Il fosfoproteoma GSK-3] è un set di dati davvero grande, "Ha detto Shinde. "È una risorsa per il campo." "La rilevanza per la leucemia potrebbe essere diretta e qualcosa degno di uno studio immediato, " Klein ha detto. "Il ruolo nei disturbi psichiatrici è uno dei principali interessi del lavoro, ma l'impatto sarebbe lungo la strada, non immediato".