La modificazione chimica delle subunità del DNA contribuisce alla regolazione dell'espressione genica. I ricercatori della Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) di Monaco hanno ora decifrato un nuovo percorso in grado di riattivare i geni che sono stati messi a tacere in questo modo, evitando il rischio di danneggiare il DNA.

Negli organismi pluricellulari, ogni cellula contiene il complemento completo delle informazioni genetiche caratteristiche della specie particolare. Però, in una determinata cella, solo un sottoinsieme di questa completa libreria di geni è effettivamente espresso - ed è questa selettività che dà origine a diversi tipi di cellule con funzioni specifiche. A livello del DNA stesso, semplici modificazioni chimiche delle sue subunità possono determinare quali geni sono attivi e quali sono spenti. Ma la regolazione genica deve anche essere flessibile, che richiede che l'attivazione e l'inattivazione dei geni siano reversibili. Ciò implica quindi che deve essere possibile rimuovere anche tali modificazioni del DNA. I ricercatori della LMU guidati dal professor Thomas Carell hanno ora descritto un nuovo meccanismo per la riattivazione dei geni silenziati che, a differenza di altri percorsi conosciuti, non porta alla generazione di intermedi potenzialmente dannosi. Le nuove scoperte appaiono sulla rivista Natura chimica biologia .

La metilazione di uno dei quattro elementi costitutivi di base presenti nel DNA - la base nucleotidica nota come citidina - svolge un ruolo importante nella regolazione dell'attività genica. L'attaccamento di un gruppo metilico (CH3) alla citidina non metilata lo converte in 5-metilcitidina, che è noto per bloccare l'attività genica. "Ciò solleva la questione di come la cellula possa invertire questa modifica inattivante per ripristinare il gene al suo stato precedente, " dice Carell. Per riattivare il gene metilato, il gruppo metilico deve essere rimosso. Fino ad ora, si è ipotizzato che la citidina metilata debba essere asportata dal DNA e sostituita dalla forma non metilata della base. Questo però, è un processo rischioso, perché richiede il taglio di uno o anche di entrambi i filamenti di DNA e, a meno che non venga prontamente riparato, Le rotture del DNA possono avere gravi conseguenze per la cellula.

"Abbiamo ora dimostrato nelle cellule staminali embrionali di topo che esiste un'altra modalità di demetilazione che evita qualsiasi interruzione nella continuità del filamento di DNA, " dice Carell. In questo percorso, il gruppo metilico attaccato viene ossidato enzimaticamente per dare origine a 5-formilcitidina, che il team di Carell ha rilevato per la prima volta nelle cellule staminali di topo nel 2011. Ora hanno utilizzato isotopi stabili per etichettare la 5-formilcitidina nelle cellule staminali e hanno dimostrato che viene rapidamente convertita in citidina non metilata. "Questo meccanismo consente quindi alle cellule di regolare l'attività genica a livello del DNA senza correre il rischio che il DNA possa essere danneggiato nel processo, " Spiega Carell. Gli autori del nuovo studio ritengono che questo percorso potrebbe essere anche di interesse medico, in quanto può fornire un modo per riprogrammare le cellule staminali in modo mirato. Un tale metodo aprirebbe a sua volta nuove prospettive nella medicina rigenerativa.