I biochimici dell'Università di Zurigo hanno utilizzato la microscopia crioelettronica per determinare l'architettura dettagliata del canale del cloro TMEM16A. Questa proteina è un obiettivo promettente per lo sviluppo di farmaci efficaci per il trattamento della fibrosi cistica.

La fibrosi cistica è una grave malattia ereditaria del polmone, per i quali attualmente non esiste una cura. La causa alla base della malattia è un malfunzionamento del canale del cloro CFTR, che impedisce la secrezione di cloruro in alcune cellule del corpo. Questo porta alla disidratazione dello strato di muco nel polmone. Un approccio promettente per il trattamento della fibrosi cistica è l'attivazione del canale del cloruro attivato dal calcio TMEM16A come via alternativa per l'efflusso di cloruro. Poiché TMEM16A è espresso nello stesso epitelio di CFTR, la sua attivazione potrebbe ripristinare l'idratazione dello strato di muco. TMEM16A fa parte di una famiglia di proteine ​​i cui membri facilitano il flusso di ioni cloruro o lipidi carichi negativamente attraverso la membrana cellulare.

Determinata la struttura di un canale del cloro

La struttura di uno scramblase TMEM16, che funziona come trasportatore di lipidi e svolge un ruolo importante nella coagulazione del sangue, era già noto da lavori precedenti. I ricercatori del Dipartimento di Biochimica dell'Università di Zurigo sono ora anche riusciti a decifrare la struttura del canale del cloro TMEM16A. Fare così, il team guidato dal professor Raimund Dutzler ha utilizzato la microscopia crioelettronica (crio-EM), una tecnica i cui pionieri sono stati recentemente insigniti del Premio Nobel per la Chimica. "L'architettura molecolare di questa proteina di membrana è cruciale per lo sviluppo mirato di farmaci per il trattamento della fibrosi cistica, " sottolinea Dutzler.

Scoperta di un nuovo meccanismo di attivazione

Il canale del cloro TMEM16A si trova in diversi organi del corpo e svolge un ruolo chiave nella secrezione di cloruro nel polmone, la contrazione dei muscoli lisci, e la percezione del dolore. Come la sua struttura differisca dalle scramblases strettamente correlate della stessa famiglia e come la proteina sia attivata dal calcio è stata ora rivelata attraverso una combinazione di crio-EM ed elettrofisiologia. Mentre la sua architettura generale ricorda gli scramblas della stessa famiglia, ci sono differenze distinte nella regione dei pori situata in ciascuna subunità della proteina dimerica. Gli scramblase contengono un solco polare esposto alla membrana, che consente la diffusione dei gruppi di testa lipidici attraverso il doppio strato lipidico. In contrasto, nello stesso luogo, TMEM16A forma un canale protetto da proteine ​​a forma di clessidra, che si chiude in assenza di calcio. Il legame degli ioni calcio caricati positivamente nelle sue vicinanze apre il canale e consente agli ioni cloruro caricati negativamente di permeare attraverso la membrana. "Questo meccanismo di attivazione è unico, poiché gli ioni calcio legati modificano direttamente la struttura e l'elettrostatica del poro di permeazione ionica, " spiega Cristina Paulino, autore principale dello studio.

Aprire la strada a nuove terapie

I risultati che descrivono la struttura e la funzione di TMEM16A aprono la strada a una comprensione meccanicistica di questa importante famiglia di proteine ​​di membrana, e forniscono un modello promettente per lo sviluppo di farmaci per il trattamento della fibrosi cistica. "Le sostanze che portano all'attivazione del TMEM16A compenserebbero il difetto nella secrezione di ioni cloruro nel polmone, " afferma Raimund Dutzler.