Gli scienziati del St. Jude Children's Research Hospital hanno determinato in che modo la regione disordinata di una proteina funge da reostato molecolare per aiutare a regolare la sopravvivenza cellulare.

Il dramma della sopravvivenza si svolge milioni di volte al giorno nelle cellule di tutto il corpo. I risultati hanno conseguenze a lungo termine per la salute e il benessere dell'uomo, poiché il sistema di sorveglianza ha il compito di eliminare le cellule non necessarie e indesiderate, comprese le cellule cancerose. Fino ad ora, però, gli scienziati non capivano come il meccanismo coinvolto in questo processo monitorasse le condizioni cellulari. I risultati appaiono come una pubblicazione online anticipata oggi sulla rivista Natura chimica biologia .

La ricerca si è concentrata sulla proteina Bcl-xL, un membro della famiglia di proteine ​​Bcl-2 che promuove la sopravvivenza cellulare e inibisce la morte cellulare programmata (apoptosi) quando le cellule sono sane. Precedenti ricerche di St. Jude hanno mostrato che Bcl-xL promuove la sopravvivenza cellulare legando e inibendo l'attività di p53 e altre proteine ​​che guidano l'apoptosi. Bcl-xL è comunemente sovraespresso nel cancro per prevenire la capacità naturale di una cellula di subire l'apoptosi.

Espandendo la ricerca di altri scienziati, Gli investigatori di St. Jude hanno identificato come una regione non strutturata o intrinsecamente disordinata (IDR) in Bcl-xL fornisce una maggiore flessibilità per il monitoraggio delle condizioni e la determinazione del destino cellulare. I ricercatori hanno dimostrato che proprio come i reostati possono essere regolati per oscurare o illuminare una stanza in risposta alle mutevoli condizioni, la modificazione chimica, o regolazione, del Bcl-xL IDR sposta l'equilibrio dal blocco alla promozione dell'apoptosi.

"Le proteine ​​spesso includono regioni strutturate e non strutturate, chiamate regioni intrinsecamente disordinate, " ha detto l'autore corrispondente Richard Kriwacki, dottorato di ricerca, un membro del Dipartimento di Biologia Strutturale di St. Jude. "Questo studio rivela come una regione intrinsecamente disordinata in una proteina può svolgere un ruolo regolatore agendo come sensore per ciò che sta accadendo nell'ambiente cellulare per limitare o promuovere l'apoptosi.

"Questa ricerca approfondisce la nostra comprensione di un meccanismo di base che controlla il destino delle cellule, " Egli ha detto.

I ricercatori hanno utilizzato la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR) e altri test per determinare in che modo la modifica dell'IDR della proteina ha influenzato la sopravvivenza cellulare.

Per esempio, i ricercatori hanno riferito che "aggiustare" un amminoacido nell'anello Bcl-xL intrinsecamente disordinato attraverso l'attacco chimico di un gruppo fosfato, simile alla regolazione della manopola di regolazione di un reostato, ha incoraggiato l'apoptosi. Tale etichettatura è chiamata fosforilazione. Il gruppo fosfato promuove il legame dell'IDR al sito di legame p53 su Bcl-xL. L'interazione non solo blocca il legame di p53, ma i risultati NMR hanno rivelato che distorce e indebolisce anche il legame Bcl-xL delle proteine ​​BH3, quale, insieme a p53, può innescare l'apoptosi.

"La spettroscopia NMR ha fornito informazioni essenziali per comprendere il meccanismo che aiuta a controllare le decisioni sul destino delle cellule, " ha detto Kriwacki. "Le immagini a livello atomico da NMR ci hanno permesso di tracciare come la modifica della regione intrinsecamente disordinata di Bcl-xL ha portato ad un aumento dei livelli di proteine ​​pro-apoptotiche (proteine ​​p53 e BH3) per guidare la morte cellulare programmata.

"L'evoluzione degli IDR interni all'interno di Bcl-xL e Bcl-2 consente alle proteine ​​di rispondere in modo flessibile a diversi segnali apoptotici, mettere a punto le loro funzioni di regolamentazione, " ha detto. "Modifiche delle regioni intrinsecamente disordinate, in risposta a diversi fattori di stress nell'ambiente, sono un mezzo per sintonizzare l'attività anti-apoptotica di Bcl-xL e Bcl-2 alle mutevoli condizioni cellulari."

Per esempio, gli agenti chemioterapici promuovono la fosforilazione dell'IDR di Bcl-2 e aumentano la morte cellulare. "Ciò mette in evidenza come il tipo di messa a punto normativa descritta in questo documento svolga un ruolo nel trattamento del cancro, "Ha detto Kriwacki.