I ricercatori del Charles and Jane Pak Center for Mineral Metabolism and Clinical Research e della Divisione di Nefrologia di Medicina Interna di UT Southwestern hanno recentemente pubblicato un lavoro in Natura che rivela la struttura molecolare della cosiddetta proteina "anti-invecchiamento" alfa Klotho (a-Klotho) e come trasmette un segnale ormonale che controlla una varietà di processi biologici. L'indagine è stata condotta in collaborazione con scienziati della New York University School of Medicine e della Wenzhou Medical University in Cina.

Studi all'UTSW di due decenni fa dal Dr. Makoto Kuro-o, Professore di Patologia, hanno dimostrato che i topi privi di a-Klotho o dell'ormone FGF23 soffrivano di insufficienza prematura e multipla di organi, nonché di altre condizioni, comprese le malattie cardiovascolari ad esordio precoce, cancro, e declino cognitivo. Poiché i difetti di a-Klotho portano a sintomi osservati nell'invecchiamento, i ricercatori hanno dedotto che a-Klotho sopprime l'invecchiamento, portando a un grande interesse su come la proteina a-Klotho potrebbe lavorare insieme all'ormone FGF23 per svolgere i loro ruoli.

a-Klotho può esistere sulla superficie di una cellula o può essere rilasciato dalla cellula e circolare nei fluidi corporei, compreso il sangue, come solubile a-Klotho. In precedenza e universalmente si credeva che la forma attaccata alla cellula e la forma circolante di a-Klotho svolgessero funzioni completamente diverse.

"Il gene a-Klotho [allora chiamato Klotho] è stato clonato dal Dr. Kuro-o nel 1997 poco prima che fosse reclutato qui, e durante il suo incarico presso UT Southwestern ha svolto il lavoro più seminale in questo campo, " ha affermato il direttore del centro Pak, il dott. Orson Moe. "Il gene protegge da molte malattie, comprese le malattie cardiovascolari, cancro, diabete, invecchiamento, neurodegenerazione, e malattie renali. La struttura della proteina a-Klotho e come funziona la proteina, però, rimase in gran parte un mistero fino a questo lavoro attuale."

Fornendo una prima occhiata alla struttura del complesso proteico che include FGF23 e i suoi co-recettori, il recettore FGF e a-Klotho, lo studio più recente sfida la convinzione, da tempo accettata, che solo la forma attaccata alle cellule di aKlotho può fungere da recettore per FGF23 e quindi che l'azione di FGF23 è limitata ai tessuti che hanno la forma attaccata alle cellule.

Gli autori dello studio includono il Dr. Moe, Professore di Medicina Interna e Fisiologia, e il dottor Ming Chang Hu, Professore Associato di Medicina Interna e Pediatria. Il Dr. Moe detiene la cattedra di Charles Pak Distinguished in Mineral Metabolism, e la Donald W. Seldin Professorship in Clinical Investigation. Il Dr. Hu detiene la cattedra Makoto Kuro-o in Ricerca sulle ossa e sui reni.

Uno dei maggiori, I risultati che cambiano il paradigma rivelati risolvendo la struttura del complesso proteico sono che la forma circolante di a-Klotho solubile può effettivamente fungere da co-recettore per FGF23. Così, la forma solubile di a-Klotho può andare in qualsiasi cellula del corpo e agire come co-recettore per FGF23, rendendo ogni cellula un possibile bersaglio di FGF23, rappresentando un importante cambiamento di paradigma.

"a-Klotho ricercatori nel cancro, invecchiamento, neurologico, cardiovascolare, e le malattie renali trarranno beneficio da questa ricerca, " ha detto il dottor Moe. "La conoscenza della struttura della proteina, insieme ai suoi partner di legame molecolare, ci consentirà di far progredire notevolmente la comprensione di come funziona a-Klotho e anche di come progettare al meglio strategie terapeutiche e nuovi agenti che possono attivare o bloccare l'interazione e la segnalazione di FGF23-a-Klotho secondo necessità".

Guidato in collaborazione dal biologo strutturale della NYU School of Medicine Dr. Moosa Mohammadi, l'indagine includeva ricercatori dell'UTSW, il Centro di biologia strutturale di New York con sede alla Rockefeller University, e Università medica di Wenzhou.

Lo studio fornisce prove di come l'FGF23 segnali alle cellule formando un complesso con a-Klotho e gli altri due partner molecolari. Fatto da cellule ossee, l'ormone FGF23 viaggia attraverso il flusso sanguigno alle cellule di tutti gli organi, dove regola molti aspetti del metabolismo minerale. Livelli anormali di FGF23 si trovano in molti stati patologici. Nella malattia renale cronica, Per esempio, si ritiene che alti livelli di FGF23 causino molte delle complicazioni e dei decessi della malattia.

I ricercatori affermano che i loro risultati hanno anche gettato nuova luce su come la malattia renale porti a un ispessimento anormale del tessuto muscolare cardiaco chiamato ipertrofia, che è una delle principali cause di morte nelle persone con malattie renali causate da ipertensione, diabete, e altre malattie. Quando i tubuli renali danneggiati non possono più eliminare il fosfato nelle urine, FGF23 si alza, inizialmente come uno sforzo per tenere sotto controllo il fosfato nel sangue. Col tempo, FGF23 può salire a livelli dannosi.

Un'ipotesi prevalente è che livelli molto alti di FGF23 causino ipertrofia nel cuore. Ma la teoria è rimasta controversa perché il tessuto cardiaco non ha a-Klotho, che deve essere presente se FGF23 deve segnalare. Gli ultimi risultati indicano che a-Klotho può essere "consegnato" attraverso il flusso sanguigno a organi dove normalmente non è presente. Questo potrebbe potenzialmente avviare programmi di sviluppo di farmaci per le malattie renali, hanno detto i ricercatori.

"The solution of this protein structure will guide many future studies, " Dr. Moe said. "There are numerous diseases that involve a-Klotho deficiency. Replenishment of a-Klotho by either recombinant protein injection or drugs that increase a patient's own a-Klotho will have potential therapeutic implications for neurologic, metabolic, cardiovascular and kidney disease, and cancer."