Attraverso la cristallografia a raggi X e il profilo di specificità dell'inibitore della chinasi, Ricercatori della Scuola di Medicina di San Diego dell'Università della California, in collaborazione con ricercatori dell'Università di Pechino e dell'Università di Zhejiang, rivela che la curcumina, un composto chimico naturale che si trova nella spezia curcuma, si lega all'enzima chinasi chinasi 2 regolata dalla tirosina a doppia specificità (DYRK2) a livello atomico. Questa interazione biochimica della curcumina non segnalata in precedenza porta all'inibizione di DYRK2 che compromette la proliferazione cellulare e riduce il carico di cancro.

Ma prima di passare alla curcumina o agli integratori di curcuma, Sourav Banerjee, dottorato di ricerca, Studioso post-dottorato della UC San Diego School of Medicine, avverte che la curcumina da sola potrebbe non essere la risposta.

"Generalmente, la curcumina viene espulsa dal corpo abbastanza velocemente, " ha detto Banerjee. "Perché la curcumina sia un farmaco efficace, deve essere modificato per entrare nel flusso sanguigno e rimanere nel corpo abbastanza a lungo da colpire il cancro. A causa di vari inconvenienti chimici, La curcumina da sola potrebbe non essere sufficiente per invertire completamente il cancro nei pazienti umani".

Scrivendo nel numero del 9 luglio del Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze , Banerjee e colleghi riferiscono che la curcumina si lega e inibisce DYRK2 portando all'impedimento del proteasoma, il meccanismo proteico cellulare che distrugge le proteine ​​non necessarie o danneggiate nelle cellule, che a sua volta riduce il cancro nei topi.

"Sebbene la curcumina sia stata studiata per più di 250 anni e le sue proprietà antitumorali siano state precedentemente segnalate, nessun altro gruppo ha riportato una struttura co-cristallina della curcumina legata a un bersaglio della proteina chinasi fino ad ora, " disse Banerjee, primo autore dello studio. "A causa del loro lavoro sulla cristallografia, i nostri collaboratori all'Università di Pechino, Chenggong Ji e Junyu Xiao, ci ha aiutato a visualizzare l'interazione tra curcumina e DYRK2".

"Si pensava che le chinasi enzimatiche IKK e GSK3 fossero i principali bersagli della curcumina che portano all'effetto antitumorale, ma la struttura co-cristallina della curcumina con DYRK2 insieme a un profilo di inibitore della chinasi a 140 pannelli rivela che la curcumina si lega fortemente all'attivo sito di DYRK2, inibendolo a un livello che è 500 volte più potente di IKK o GSK3."

Lavorando al fianco di Jack E. Dixon, dottorato di ricerca, Illustre Professore di Farmacologia, Medicina Cellulare e Molecolare, Chimica e Biochimica presso l'UC San Diego, Banerjee e il team hanno cercato regolatori dei proteasomi per inibire la formazione di tumori da parte di tumori dipendenti da proteasoma come il cancro al seno triplo negativo (TNBC) e il tumore maligno delle plasmacellule chiamato mieloma multiplo.

Utilizzando biochimici, modelli di cancro del topo e modelli cellulari il team ha scoperto che la curcumina è un inibitore selettivo di DYRK2 e che questo nuovo bersaglio molecolare ha un potenziale antitumorale promettente non solo per i tumori chemiosensibili ma anche resistenti/adattati agli inibitori del proteasoma.

"I nostri risultati rivelano un ruolo inaspettato della curcumina nell'inibizione del proteasoma DYRK2 e forniscono una prova del concetto che la manipolazione farmacologica dei regolatori del proteasoma può offrire nuove opportunità per il carcinoma mammario triplo negativo difficile da trattare e il trattamento del mieloma multiplo, " disse Dixon, che era co-autore senior con Xing Guo dell'Università di Zhejiang, dottorato di ricerca, sulla carta. "Il nostro obiettivo principale è sviluppare un composto chimico che possa colpire DYRK2 in pazienti con questi tumori".

L'esaurimento di DYRK2 compromette l'attività del proteasoma e mostra tassi di proliferazione del cancro più lenti e un carico tumorale significativamente ridotto nei modelli murini. In combinazione con il farmaco per il mieloma multiplo approvato dalla FDA, carfilzomib, la curcumina ha indotto una morte delle cellule cancerose molto più elevata mentre le cellule normali non cancerose erano meno colpite. Ciò suggerisce che prendere di mira i regolatori del proteasoma (come DYRK2) in combinazione con gli inibitori del proteasoma può essere un approccio promettente della terapia antitumorale con meno effetti collaterali, ma è necessario ulteriore lavoro, disse Banerjee.