Virologo molecolare Chad Petit, dottorato di ricerca, usa la scienza di base per combattere l'influenza, attraverso esperimenti a livello atomico.

Ciò include un virus mortale dell'influenza aviaria in Cina chiamato virus dell'influenza aviaria H7N9. Dal 2013, H7N9 ha infettato 1, 625 persone, uccidendo 623. Pur non essendo altamente contagioso per l'uomo, solo tre mutazioni potrebbero cambiarlo, trasformando H7N9 nella temuta malattia X, il termine che gli esperti di salute usano per la prossima causa sconosciuta di un'epidemia mondiale.

Nella ricerca per migliorare le terapie antinfluenzali contro l'H7N9 e altri ceppi influenzali, Petit e i suoi colleghi dell'Università dell'Alabama a Birmingham hanno dettagliato il sito di legame e il meccanismo di inibizione per due inibitori sperimentali di piccole molecole dei virus dell'influenza. Il loro rapporto è pubblicato nel Journal of Biological Chemistry .

I due inibitori sperimentali studiati da Petit, un assistente professore UAB di biochimica e genetica molecolare, sono piccole molecole il cui preciso meccanismo d'azione era sconosciuto. Gli inibitori mirano alla funzione di una proteina influenzale chiave chiamata NS1, che ha molteplici ruoli per bloccare la risposta immunitaria del corpo durante l'infezione influenzale. Così, NS1 è essenziale per la sopravvivenza e l'adattabilità del virus dell'influenza.

Petit e colleghi hanno usato la risonanza magnetica nucleare, o RMN, spettroscopia per sondare le interazioni degli inibitori con NS1. Per prima cosa hanno mostrato che gli inibitori, chiamati A9 e A22, interagivano con solo uno dei due domini ripiegati in modo indipendente di NS1, il dominio effettore NS1.

I ricercatori hanno notato che le strutture di entrambi gli inibitori delle piccole molecole erano molto simili a un frammento di una proteina ospite chiamata CPSF30 che il dominio effettore NS1 lega per cortocircuitare la risposta immunitaria del corpo. Perciò, i ricercatori hanno ipotizzato che A9 e A22 bloccano la replicazione virale dell'influenza e bloccano la funzione di NS1 interferendo con l'interazione tra il dominio dell'effettore NS1 e CPSF30.

I dati NMR hanno rivelato i particolari amminoacidi del dominio effettore NS1 che sono coinvolti nel legame dell'inibitore. I ricercatori, utilizzando due proteine ​​NS1 significativamente diverse da ceppi influenzali distinti, compreso il ceppo H7N9, hanno mostrato che sequenze simili di amminoacidi nelle due proteine ​​NS1 erano coinvolte nel legame dell'inibitore.

La proteina NS1 dell'influenza "spagnola" del 1918

Oltre al cinese H7N9 NS1, l'altra proteina NS1 testata era il dominio effettore NS1 dell'influenza "spagnola" del 1918, che ha infettato un terzo della popolazione mondiale un secolo fa e ucciso da 50 a 100 milioni di persone.

I ricercatori UAB hanno quindi utilizzato la cristallografia a raggi X, guidato dall'assistente professore di microbiologia UAB Todd Green, dottorato di ricerca, per determinare la struttura tridimensionale del dominio effettore NS1 dall'influenza "spagnola" del 1918. Ciò ha permesso loro di mappare il sito vincolante A9/A22 su quella struttura, che ha confermato la loro ipotesi:A9 e A22 interagiscono con la tasca idrofobica del dominio effettore NS1 che è noto per legare la proteina ospite CPSF30.

I dati della cristallografia hanno anche mostrato che il dominio effettore NS1 è in grado di dimerizzare, utilizzando un'interfaccia diversa da altri due dimeri noti del dominio effettore NS1. Il significato biologico di questa nuova forma dimero è sconosciuto.

"Del tutto, i nostri risultati forniscono una forte evidenza del meccanismo d'azione di due composti anti-influenzali che prendono di mira NS1, e i risultati contribuiscono a intuizioni strutturali significative su NS1 che speriamo promuovano e informino lo sviluppo e l'ottimizzazione delle terapie influenzali basate su A9 e A22, " disse Petit.

La necessità di nuovi composti antivirali è grande. Ogni anno, i ceppi influenzali uccidono 250, da 000 a 500, 000 persone in tutto il mondo, e il virus è noto per i rapidi cambiamenti per produrre ceppi pandemici contro i quali poche persone hanno l'immunità. La resistenza virale ha limitato l'efficacia di diversi composti antivirali precedenti sviluppati per il trattamento dell'influenza.