Le molecole di antigene leucocitario umano (HLA) sono un gruppo di proteine ​​che aiutano il sistema immunitario a identificare gli invasori estranei come virus e batteri e che influiscono su un'ampia varietà di esiti clinici, tra cui infezioni e cancro. Ora i ricercatori del Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI) hanno fatto alcune importanti intuizioni sul legame tra la diversità genetica e gli intricati cambiamenti nei peptidi legati alle molecole HLA che influenzano questi risultati.

I geni che codificano per le molecole HLA sono estremamente diversi, la parte più polimorfa del genoma umano, con diverse varianti HLA che mostrano antigeni peptidici diversi sulla superficie cellulare. Questa variazione genetica influenza i risultati ad ampio raggio come le reazioni avverse ai farmaci e se un paziente reagirà negativamente a un trapianto da donatore.

Un team internazionale di collaboratori, guidato dal professor Anthony Purcell di Monash BDI, hanno dimostrato che anche cambiamenti minimi nelle sequenze genetiche nelle molecole HLA possono avere un impatto drammatico sulla funzione immunitaria.

Le loro scoperte, pubblicato oggi in Comunicazioni sulla natura , hanno importanti implicazioni per comprendere come il sistema immunitario riconosce le cellule infette in individui diversi.

Il team multidisciplinare di ricercatori ha esplorato l'impatto del micropolimorfismo su tre molecole HLA strettamente correlate associate in modi diversi con l'ipersensibilità ai farmaci e il "controllo d'élite" dell'HIV, in cui il sistema immunitario di un individuo sembra aiutare a tenere a bada l'infezione da HIV.

"L'unica differenza tra queste molecole HLA sono alcuni amminoacidi posizionati strategicamente nelle fessure di queste molecole dove si trovano gli antigeni peptidici, "Ha detto il professor Purcell.

"Sapevamo che potevano esserci sottili differenze nel tipo di peptidi legati a queste molecole, ma quello che volevamo fare in modo sistematico era capire quali sono le differenze e che tipo di impatto funzionale potrebbero avere le differenze, " Egli ha detto.

"Ora è abbastanza facile mappare il polimorfismo, e mappare i cambiamenti nelle sequenze di amminoacidi; la difficoltà è davvero tradurre questo per dire cosa potrebbe significare, essere in grado di prevedere in una certa misura come diversi alleli selezioneranno diversi antigeni peptidici e come questo influirà sull'immunità".

"È sorprendente il modo in cui con differenze così minime nell'HLA si ottengono sia differenze nell'interazione del peptide con la molecola dell'HLA sia anche nella forma dei peptidi, che lo rende un bersaglio drasticamente diverso per il sistema immunitario, "Dott.ssa Patricia Illing, primo autore congiunto, disse.

Il professor Purcell ha detto che lo studio, parte di una ricerca durata 25 anni, ha fornito approfondimenti fondamentali che possono aiutare a spiegare processi come il controllo dell'élite nell'HIV o perché gli individui che hanno molecole HLA strettamente correlate possono avere discrepanze problematiche o "tabù" nel trapianto.

Le conoscenze acquisite possono anche aiutare nello sviluppo di vaccini personalizzati.

"Secondo me, comprendere come il polimorfismo influisca sulla presentazione dell'antigene o sulla presentazione del peptide aiuterà effettivamente gli strumenti predittivi che verranno utilizzati per formulare i vaccini, per esempio nel cancro o nelle malattie infettive, " Egli ha detto.

Ha anche implicazioni più ampie.

"Lo studio ci aiuta a capire come si sta evolvendo il sistema immunitario per provare diversi modi di presentare i peptidi, e come la diversità genetica della popolazione umana è stata modellata da agenti patogeni, " Egli ha detto.

Questo è il secondo studio pubblicato di recente in cui il professor Purcell e altri ricercatori hanno approfondito i peptidi; un altro articolo pubblicato su Immunologia scientifica su 'peptidi trans-splicing', ha evidenziato l'imprevista diversità dell'immuno-peptidoma.