Scienziati dell'Università di Bristol hanno rivelato i segreti della cascata che forma l'anello chiave nella biosintesi di un antibiotico utilizzato a livello globale. Sperano che le loro scoperte possano portare allo sviluppo di antibiotici con proprietà migliorate e nuovi biocatalizzatori per la sintesi pulita ed efficiente di molecole importanti dal punto di vista medico.

Con il problema diffuso di aumentare la resistenza agli antibiotici esistenti, c'è un urgente bisogno di scoprire e sviluppare nuovi modi economici per combattere le infezioni batteriche.

La mupirocina è un antibiotico ampiamente utilizzato come trattamento topico per le infezioni batteriche della pelle come l'impetigine. Viene prodotto commercialmente utilizzando il microrganismo Pseudomonas fluorescens che ha sviluppato complessi macchinari biosintetici per produrre la molecola finale assemblata sull'anello a 6 membri tetra-sostituito essenziale per l'attività antibiotica.

Ora, scienziati di BrisSynBio, un centro di ricerca finanziato da BBSRC e EPSRC presso l'Università di Bristol, hanno rivelato per la prima volta una cascata di reazione enzimatica che genera selettivamente questo anello a 6 membri da un materiale di partenza lineare complesso.

Lo studio multidisciplinare, descritto in Catalisi della natura oggi (26 novembre), mostra che l'enzima MupW è responsabile di una trasformazione chimicamente impegnativa per dare un nuovo intermedio quale un secondo enzima, MupZ, quindi si converte nell'anello a 6 membri. Senza MupZ (che forma a sua volta bellissimi cristalli esagonali, mostrato nell'immagine), viene prodotto un anello a 5 membri che non ha attività antibiotica.

Quest'ultimo lavoro si basa su ricerche precedenti svolte dal professor Tom Simpson FRS di Bristol e dal professor Chris Thomas dell'Università di Birmingham.

Il professor Matt Crump della School of Chemistry è stato uno dei numerosi supervisori che hanno lavorato allo studio. Ha detto:"Questo lavoro serve come esempio dell'importanza della spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR) negli studi chimici e biochimici. Accesso allo spettrometro NMR a 700 MHz, finanziato da BrisSynBio, ha consentito l'identificazione di intermedi chiave nel percorso e apre opportunità future nella biologia sintetica che non potrebbero essere raggiunte senza la sensibilità di una strumentazione all'avanguardia".

Questa cascata di reazioni sarebbe difficile (probabilmente impossibile!) da ottenere utilizzando la metodologia sintetica esistente e il team sta ora studiando questi biocatalizzatori per preparare analoghi più stabili del componente attivo dell'antibiotico mupirocina.

Professor Chris Willis, dalla Scuola di Chimica che ha condotto congiuntamente lo studio, ha dichiarato:"Questo importante passo avanti è stato raggiunto da uno sforzo di squadra interdisciplinare composto da talentuosi ricercatori post-dottorato e laureati qui a Bristol in un viaggio che ha incluso biologia strutturale, chimica sintetica e analitica in parallelo con la modellazione molecolare per svelare una trasformazione complessiva non riportata in precedenza per questa famiglia di enzimi".

Anche il Dr. Paul Race e il Dr. Marc van der Kamp della Scuola di Biochimica di Bristol facevano parte del team di supervisione che ha condotto lo studio, che è stato finanziato da BBSRC ed EPSRC tramite il Bristol Centre for Synthetic Biology.