Un nuovo progetto di ricerca utilizza la Canadian Light Source per aiutare i ricercatori a comprendere la proteina responsabile della regolazione del battito cardiaco. Errori nella struttura di questa proteina cruciale possono portare ad aritmie potenzialmente mortali, e la comprensione della sua struttura dovrebbe aiutare i ricercatori a sviluppare trattamenti.

Questa proteina, calmodulina (CaM), regola i segnali che fanno contrarre e rilassare il cuore in quasi tutti gli animali con un battito cardiaco.

"Di solito trovi alcune differenze tra le versioni delle proteine ​​da una specie all'altra, " spiega Filip Van Petegem, professore presso il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare dell'Università della Columbia Britannica. "Per il calmodulina non è così:è così incredibilmente conservato".

Sovrintende anche centinaia di proteine ​​diverse all'interno del corpo, regolare una vasta gamma di funzioni cellulari che sono cruciali per la nostra sopravvivenza e salute come un battito cardiaco costante.

"Perché svolge un ruolo così cruciale nel cuore, interagendo e regolando così tante diverse proteine ​​importanti, e vedendo come la calmodulina è identica in tutte le specie di vertebrati, il pensiero generale era che non avresti mai potuto avere alcuna mutazione nei tuoi geni della calmodulina e sopravvivere, " dice Van Petegem. "Avreste effetto su tanti processi diversi nella cellula".

Ma negli ultimi anni, sono stati identificati diversi individui che sopravvivono nonostante le mutazioni nei loro geni CaM. Sebbene si prevedesse che questa condizione avrebbe portato a conseguenze disastrose come l'epilessia e le principali malattie genetiche, il sintomo più grave sembra essere l'aritmia cardiaca, un battito cardiaco irregolare che uccide 40, 000 canadesi all'anno.

"Molte persone non ci credevano inizialmente, ma questo è stato confermato, "osserva, aggiungendo che i risultati hanno sollevato domande completamente nuove su come CaM svolge la sua attività nel corpo.

Van Petegem e i suoi colleghi si sono rivolti al CLS per definire cosa hanno fatto le varie mutazioni al funzionamento interno di questa complessa proteina.

"Si tratta di ottenere strutture 3D, e hai bisogno di raggi X molto luminosi per vedere molti dettagli in queste strutture, " spiega. "Siamo stati anche particolarmente fortunati ad avere un'ottima collaborazione con i Drs. Overgaard e Wimmer all'Università di Aalborg, Danimarca, che ha integrato i nostri studi con dati spettroscopici di risonanza magnetica nucleare".

Il risultato, pubblicato in Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze , offerto ulteriori sorprese da CaM, che contiene fino a 150 amminoacidi. Un singolo cambiamento a uno qualsiasi di questi costituenti ha avuto un enorme impatto sulla forma della molecola.

"Normalmente quando la calmodulina si lega al calcio cambia forma, che è ciò che invia il segnale al canale del calcio di spegnersi, e controlla il battito cardiaco", afferma Van Petegem, che ha assistito a una tremenda distorsione quando una mutazione ha impedito questo processo di legame. "Non era una cosa sottile:il modo in cui l'intera proteina si ripiega è molto diverso".

Il team di Van Petegem ha esaminato quattro diverse varianti mutanti della proteina CaM che regola il battito cardiaco, trovare strutture diverse per ciascuno.

"Sebbene le diverse mutazioni portino tutte all'aritmia cardiaca, il modo in cui lo fanno è specifico della mutazione, " dice Van Petegem. Due dei quattro mutanti hanno espresso grandi conformazioni strutturali, con conseguenze diverse mostrate nelle altre due.

Le strutture mutate non assomigliavano per niente alla CaM trovata in un individuo sano, eppure la proteina sembrava essere ancora in grado di svolgere la maggior parte delle sue funzioni nel corpo, anche se il suo controllo sul battito cardiaco è compromesso.

Questa sconcertante intuizione si aggiunge semplicemente alla complessità di CaM, che Van Petegem persegue da quando ha avviato il suo laboratorio UBC nel 2007. Per ora, continua a soppesare le implicazioni dell'immaginario fornito dal sincrotrone.

"Non avremmo mai previsto in anticipo quello che abbiamo visto, " conclude.