Scienziati della Harvard Medical School e del Dana-Farber Cancer Institute hanno sviluppato un metodo che sfrutta la natura multimirata di un inibitore chimico per individuare le vulnerabilità all'interno delle cellule tumorali.

Quando vengono attivate le vie di segnalazione all'interno delle cellule, le proteine ​​si attivano attraverso una reazione a catena, come una fila di domino ruzzolanti, fino a quando la proteina finale non influenza alcune funzioni cellulari. In alcuni tumori, molteplici vie di segnalazione guidano la crescita e la sopravvivenza cellulare. Questa ridondanza significa che se un percorso cessa l'attività, un altro potrebbe continuare a guidare comportamenti cancerosi. Così, i farmaci con la capacità di chiudere più vie contemporaneamente potrebbero essere vantaggiosi.

Molti farmaci antitumorali, compresi alcuni inibitori della chinasi clinicamente approvati, sono stati originariamente progettati per bloccare la funzione di molecole specifiche, ma ora è noto che i loro benefici potrebbero non derivare sempre dall'inibizione di singoli bersagli.

"Molti di questi inibitori covalenti sono infatti in qualche modo polifarmacologici nella loro azione e possono colpire più cose, " disse Natanaele Gray, professore di chimica biologica e farmacologia molecolare alla Harvard Medical School e al Dana Farber Cancer Institute di Boston, Massachusetts. "Sono pubblicizzati come lavorano attraverso un obiettivo, ma le persone del settore sanno che molti altri obiettivi contribuiscono".

In uno studio pubblicato su Journal of Biological Chemistry , un team di ricercatori guidato da Gray ha identificato molecole chiave che supportano la sopravvivenza di un tipo specifico di cellule tumorali polmonari. Analizzando la risposta di queste cellule a un inibitore della chinasi che uccide il cancro con numerosi bersagli, sono stati in grado di dimostrare che gli effetti antitumorali erano probabilmente provocati dall'inibizione simultanea di molecole specifiche in due vie di segnalazione. Questo approccio alla scoperta del target dei farmaci potrebbe essere utile per la progettazione di farmaci che attaccano selettivamente più proteine, che è utile per la gestione di alcuni tumori.

Sebbene gli inibitori della chinasi colpiscano più bersagli, la maggior parte non è stata progettata per farlo, il che significa che potrebbero legarsi alle molecole inutilmente e portare a effetti negativi. E poiché non è chiaro quali combinazioni di obiettivi avrebbero gli effetti più desiderabili, è stato difficile per i ricercatori progettare intenzionalmente farmaci multitarget per il cancro, disse Gray.

Per consentire una migliore progettazione dei farmaci, Gray ha cercato di scoprire quale dei tanti pulsanti premuti da questi inibitori consente i loro effetti antitumorali. In uno studio che sarà pubblicato entro la fine dell'anno, Gray e il suo laboratorio hanno studiato l'inibitore della chinasi SM1-71 e, utilizzando una suite di tecniche chimiche proteomiche e cellulari, ha mostrato che in realtà si lega a dozzine di chinasi, alcuni dei quali sono coinvolti in percorsi di segnalazione critici che supportano la sopravvivenza e la crescita cellulare.

"Era una specie di candelotto di dinamite e poteva davvero colpire molti bersagli diversi, " ha detto il grigio.

Nello studio pubblicato su JBC, i ricercatori hanno esposto diversi tipi di cellule tumorali a SM1-71 e hanno scoperto che il farmaco era altamente tossico per una linea specifica di cellule tumorali polmonari con proteina KRAS mutata, che è comune in alcuni tumori e porta all'attivazione costante delle vie di segnalazione che guidano la crescita cellulare. La capacità dell'inibitore di uccidere queste cellule nonostante questa mutazione suggeriva che venivano colpiti bersagli in diverse vie, disse Gray.

Per scoprire quali interazioni inibitorie stavano frenando l'attività del cancro, i ricercatori hanno prima identificato quali chinasi nell'elenco precedentemente generato di bersagli SM1-71 erano note per essere proteine ​​di segnalazione chiave per la crescita e la sopravvivenza cellulare. Hanno quindi ristretto questi candidati con il Western blotting, che ha mostrato se una qualsiasi di queste proteine ​​delle cellule cancerose fosse effettivamente inibita, e vide che le proteine ​​in due percorsi critici venivano effettivamente bloccate.

Gli autori hanno quindi applicato vari inibitori della chinasi utilizzati nella ricerca e nella clinica per vedere se l'inibizione specifica di qualsiasi combinazione di queste proteine ​​avrebbe replicato gli effetti che SM1-71 aveva sulle cellule tumorali. Alla fine, l'inibizione delle proteine ​​MEK1/2 e IGF1R/INSR allo stesso tempo ha dimostrato effetti simili, suggerendo che questi sono obiettivi cruciali in questa linea di cancro ai polmoni, disse Gray.

Lo stesso SM1-71 non sarebbe probabilmente praticabile negli esseri umani perché si lega a troppe proteine ​​e può portare a danni collaterali, disse Gray. Ma scoprire i suoi bersagli più importanti all'interno di percorsi specifici potrebbe aiutare la progettazione di futuri farmaci in grado di arrestare più vie di segnalazione nei tumori.

"Il prossimo passo sarebbe cercare di preservare l'efficacia che guida gli obiettivi mentre si eliminano gli obiettivi che potrebbero contribuire alla tossicologia, " ha detto il grigio.