Un team di ricerca guidato dal Dr. Kenneth Verstraete nell'Unità di Biologia Strutturale presso il VIB-UGent Center for Inflammation Research ha svelato la struttura tridimensionale e il meccanismo molecolare dell'ATP citrato liasi (ACLY). Questo è un enzima metabolico centrale, una proteina che accelera le reazioni chimiche, importante per la produzione di acidi grassi e colesterolo nel fegato umano. I risultati riportati potrebbero aiutare a prendere di mira l'ACLY nel cancro e nelle malattie metaboliche come l'aterosclerosi. La struttura di ACLY ha anche smascherato una relazione evolutiva cruciale che cambia radicalmente la nostra comprensione delle origini della respirazione cellulare.

Gli organismi di tutti i regni della vita si basano in modo cruciale su una molecola chiamata acetil-CoA che alimenta i processi biochimici essenziali nelle cellule, come la produzione di acidi grassi e colesterolo. Però, l'acetil-CoA non è sempre facilmente disponibile. Per produrlo, l'enzima ATP citrato liasi (ACLY) ha bisogno di mettere in moto una sequenza di reazioni chimiche che coinvolgono altre molecole come il citrato e il coenzima A. Questo rende ACLY un componente fondamentale per la produzione cellulare di acidi grassi e colesterolo, che sono diventati famosi nella nostra percezione della dieta umana, eppure sono molecole essenziali per la vita e l'integrità cellulare. Però, nonostante decenni di ricerca sul ciclo biosintetico guidato da ACLY e la sua importanza in molti aspetti della fisiologia e della malattia, la struttura tridimensionale di ACLY e il suo ruolo di fabbrica di biosintetici erano rimasti molto poco conosciuti.

Lo studio di notizie, condotto dal gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Savvas Savvides (VIB-UGent Center for Inflammation Research), ha fatto passi da gigante nella comprensione di ACLY e delle reazioni che regola. Imparare di più su ACLY è stato molto impegnativo a causa delle dimensioni e della natura modulare di questo enzima. Impiegando un approccio strutturale globale che ha beneficiato di fruttuose collaborazioni con i team dell'EMBL (Amburgo, Germania) e ISB-CNRS (Grenoble, Francia), i ricercatori VIB sono stati in grado di determinare strutture ad alta risoluzione degli enzimi ACLY in diversi domini della vita, compresi gli umani. Tali collaborazioni internazionali continuano a rivelarsi cruciali per la ricerca pionieristica. Nelle parole del Prof. Savvas Savvides:"Questo lavoro è il risultato di grandi sforzi collaborativi nello spirito della biologia strutturale integrativa e si è basato su approcci all'avanguardia e su un generoso accesso alle strutture europee per la radiazione di sincrotrone per studi strutturali. "

Le istantanee strutturali riportate hanno mostrato che ACLY può adottare stati strutturali distinti come parte del meccanismo di reazione multistep che porta alla formazione di acetil-CoA. Inoltre, i ricercatori hanno fatto nuove scoperte evolutive sulla citrato sintasi, il primo enzima del ciclo ossidativo di Krebs. Questo ciclo è responsabile della produzione di unità energetiche nelle cellule ed è uno dei percorsi biochimici più fondamentali sulla terra. Il team ha scoperto che la citrato sintasi si è evoluta da un modulo ancestrale citril-CoA liasi che opera nel ciclo di Krebs inverso trovato in una vasta gamma di batteri. Questa transizione molecolare, dalla citril-CoA liasi alla citrato sintasi, ha segnato un passaggio chiave nell'evoluzione del metabolismo sulla terra e indica che il ciclo di Krebs inverso precede il ciclo ossidativo di Krebs. Questa è un'importante intuizione evolutiva che era sfuggita agli scienziati per decenni.

Il Dr. Kenneth Verstraete spiega:"La nostra esplorazione strutturale tour-de-force del meccanismo e dell'evoluzione dell'ACLY come enzima metabolico centrale è pronta a rimodellare la nostra comprensione della biochimica e faciliterà gli sforzi per colpire l'ACLY umano nelle malattie metaboliche e nel cancro diffuse. "

Il ruolo centrale di ACLY nel metabolismo umano ha ispirato la sua possibile rilevanza terapeutica. Ad esempio, per supportare la crescita del tumore molte cellule tumorali mostrano un aumento della produzione di acidi grassi che dipende dall'ACLY. Infatti, nel cancro al seno e ai polmoni, si osserva un aumento dell'attività di ACLY. Per di più, ACLY nel fegato è un bersaglio terapeutico nei disordini metabolici caratterizzati da alti livelli di trigliceridi e colesterolo nel sangue. Attualmente, la sostanza medicinale più avanzata contro l'ACLY è l'acido bempedoico, che è in fase di valutazione clinica come trattamento promettente per abbassare il colesterolo lipoproteico a bassa densità (colesterolo LDL, il tipo "malsano") associato all'aterosclerosi. Il Dr. Verstraete ei suoi colleghi prevedono che le dettagliate intuizioni strutturali e funzionali che hanno contribuito faciliteranno il targeting terapeutico dell'ACLY umano nelle malattie metaboliche e nel cancro.

Lo studio è pubblicato su Natura .