Nella corsa agli armamenti in corso con gli umani e i loro antibiotici da una parte, e batteri con la loro capacità di evolvere le difese agli antibiotici dall'altro, gli umani hanno arruolato un nuovo alleato:altri batteri.

Molti comuni antibiotici, compreso il più famoso antibiotico, penicillina, si basano su una struttura molecolare nota come anello beta-lattamico. Questi farmaci, giustamente chiamati antibiotici beta-lattamici, interferire con la capacità di un batterio di costruire la sua parete cellulare.

Man mano che i batteri sviluppano resistenza agli antibiotici esistenti, ricercatori e aziende farmaceutiche lavorano per crearne di nuovi. Ciò significa che è stato fatto molto lavoro per creare nuovi tipi di beta-lattamici, ed è qui che entra in gioco il laboratorio di Frances Arnold.

I beta-lattamici vengono prodotti prendendo una molecola simile a una catena e avvolgendola, un po' come prendere un'estremità di una corda e legarla con un nodo al centro della corda.

La sfida fondamentale è controllare con precisione dove avviene la reazione lungo la molecola. Con la chimica di sintesi tradizionale, i chimici devono attaccare pezzi extra alle molecole che vogliono trasformare in beta-lattamici. Senza quei pezzi in più, i nodi finiranno per annodarsi in punti inconsistenti, risultando in alcuni loop grandi e altri piccoli. Questo è indesiderabile per qualcuno che cerca di produrre un lotto consistente di antibiotici. Ma l'aggiunta di quei pezzi extra rende la sintesi più complicata perché sono necessari ulteriori passaggi per aggiungerli e ancora più passaggi per rimuoverli dopo che il ciclo è stato completato.

Lo studente laureato Inha Cho e lo studioso post-dottorato Zhi-Jun Jia, entrambi dal laboratorio di Arnold, hanno sviluppato qualcosa di più semplice utilizzando l'evoluzione diretta, una tecnica sviluppata da Arnold, il Linus Pauling Professore di Ingegneria Chimica, Bioingegneria e Biochimica, e direttore del Centro di bioingegneria Donna e Benjamin M. Rosen. In evoluzione diretta, che Arnold ha sviluppato negli anni '90 e per il quale ha ricevuto il Premio Nobel 2018 per la Chimica, gli enzimi vengono evoluti in un laboratorio fino a quando non si comportano nel modo desiderato. Il codice genetico di un enzima utile viene trasferito in batteri come l'Escherichia coli. Man mano che i batteri crescono, dividere, e andare sulle loro vite, sfornare l'enzima.

In questo caso, Cho e Jia hanno preso un enzima noto come citocromo P450, che è stato un versatile cavallo di battaglia nel laboratorio Arnold, e lo evolse per produrre beta-lattamici. Sono state create anche altre due versioni di enzimi per costruire altri anelli di lattami. Una versione crea un gamma-lattamico, un ciclo di quattro atomi di carbonio e un atomo di azoto. E l'altra versione crea un delta-lattamico, un ciclo di cinque atomi di carbonio e un atomo di azoto.

"Stiamo sviluppando nuovi enzimi con attività che non si trovano in natura, " dice Cho. "I lattamici possono essere trovati in molti farmaci diversi, ma soprattutto negli antibiotici, e ne abbiamo sempre bisogno di nuovi".

Jia sottolinea che gli enzimi che hanno creato sono anche incredibilmente efficienti, con ogni molecola di enzima in grado di produrre fino a un milione di molecole di beta-lattame. "Rappresentano gli enzimi più efficienti creati nel nostro laboratorio, e sono pronti per applicazioni industriali, " dice Gia.

La carta, intitolato "Ammidazione C-H enzimatica sito-selettiva per la sintesi di diversi lattami" e co-autore di Arnold, appare nel numero del 10 maggio di Scienza .