Sono state create proteine ​​sintetiche che si muovono in risposta al loro ambiente in modi prevedibili e regolabili. Queste molecole mobili sono state progettate da zero su computer, poi prodotto all'interno di cellule viventi.

Funzionare, le proteine ​​naturali spesso cambiano la loro forma in modi precisi. Per esempio, la proteina del sangue emoglobina deve flettersi mentre si lega e rilascia una molecola di ossigeno. Raggiungere un movimento molecolare simile in base alla progettazione, però, è stata una sfida di lunga data.

Il numero del 17 maggio di Scienza riporta il successo della progettazione di molecole che cambiano forma in risposta ai cambiamenti di pH. (il pH è una scala chimica da basica ad acida.)

L'Institute for Protein Design presso la School of Medicine dell'Università di Washington ha guidato la ricerca multi-istituzionale.

I ricercatori hanno deciso di creare proteine ​​sintetiche che si autoassemblano in configurazioni progettate a pH neutro e si smontano rapidamente in presenza di acido.

I risultati hanno mostrato che queste proteine ​​dinamiche si muovono come previsto e possono utilizzare il loro movimento dipendente dal pH per distruggere le membrane lipidiche, compresi quelli sull'endosoma, un importante compartimento all'interno delle cellule.

Questa capacità distruttiva della membrana potrebbe essere utile per migliorare l'azione dei farmaci. Le molecole di farmaci voluminose consegnate alle cellule spesso vengono depositate negli endosomi. bloccato lì, non possono svolgere l'effetto terapeutico previsto.

L'acidità degli endosomi differisce dal resto della cellula. Questa differenza di pH agisce come un segnale che innesca il movimento delle molecole di design, consentendo loro di distruggere la membrana endosoma.

"La capacità di progettare proteine ​​sintetiche che si muovono in modi prevedibili consentirà una nuova ondata di farmaci molecolari, ", ha affermato l'autore senior David Baker, professore di biochimica alla UW School of Medicine e direttore dell'Institute for Protein Design. "Poiché queste molecole possono permeabilizzare gli endosomi, hanno grandi promesse come nuovi strumenti per la somministrazione di farmaci".

Gli scienziati hanno a lungo cercato di progettare la fuga endosomiale.

"Le membrane che distruggono possono essere tossiche, quindi è importante che queste proteine ​​si attivino solo nelle giuste condizioni e al momento giusto, una volta che sono all'interno dell'endosoma, " ha detto Scott Boyken, un recente borsista post-dottorato nel laboratorio Baker e autore principale del recente progetto.

Boyken ha ottenuto il movimento molecolare nelle sue proteine ​​di design incorporando una sostanza chimica chiamata istidina. In condizioni neutre (né basiche né acide), l'istidina non ha carica elettrica. In presenza di una piccola quantità di acido, prende carica positiva. Questo gli impedisce di partecipare a determinate interazioni chimiche. Questa proprietà chimica dell'istidina ha permesso al team di creare gruppi proteici che si sfaldano in presenza di acido.

"Progettare nuove proteine ​​con parti mobili è stato un obiettivo a lungo termine del mio lavoro post-dottorato. Poiché abbiamo progettato queste proteine ​​da zero, siamo stati in grado di controllare il numero esatto e la posizione delle istidine, " ha detto Boyken. "Questo ci ha permesso di sintonizzare le proteine ​​per cadere a pezzi a diversi livelli di acidità."

Altri scienziati dell'UW, L'Università statale dell'Ohio, Laboratorio Nazionale Lawrence Berkeley, e Janelia Research Campus dell'Howard Hughes Medical Institute hanno contribuito a questa ricerca.

Quelli del gruppo di Vicki Wysocki all'OSU hanno usato la spettrometria di massa nativa per determinare la quantità di acido necessaria per causare il disassemblaggio delle proteine. Hanno confermato l'ipotesi progettuale che avere più istidine alle interfacce tra le proteine ​​causerebbe il collasso più improvviso degli assemblaggi.

I collaboratori del laboratorio Kelly Lee presso la UW School of Pharmacy hanno dimostrato che le proteine ​​di design distruggono le membrane artificiali in un modo dipendente dal pH che rispecchia il comportamento delle proteine ​​naturali di fusione della membrana.

Gli esperimenti di follow-up condotti nel laboratorio di Jennifer Lippincott-Schwartz al Janelia Research Campus dell'HHMI hanno mostrato che le proteine ​​distruggono anche le membrane endosomiali nelle cellule dei mammiferi.

I virus riprogettati che possono sfuggire agli endosomi sono i veicoli di somministrazione dei farmaci più comunemente usati, ma i virus hanno limiti e svantaggi. I ricercatori ritengono che un sistema di somministrazione di farmaci composto solo da proteine ​​di design potrebbe competere con l'efficienza della somministrazione virale senza gli inconvenienti intrinseci.