Il fattore di crescita degli epatociti (HGF) è una proteina che agisce come fattore di crescita cellulare. Legandosi alla sua proteina recettore MET sulla membrana cellulare, esercita le sue funzioni fisiologiche come la proliferazione e la migrazione delle cellule, così come la riparazione e la rigenerazione dei tessuti. Per un tessuto canceroso invece, poiché promuove l'invasione e la sopravvivenza delle cellule tumorali, può svolgere ruoli nella metastasi del cancro e nell'acquisizione di resistenza contro i farmaci antitumorali. HGF esiste in una forma precursore, HGF inattivo, in vari tessuti, ma il precursore viene convertito in HGF attivo solo in prossimità delle cellule cancerose. Per questo motivo, molecole che rilevano/inibiscono selettivamente l'HGF attivo sono altamente desiderabili ma non sono state descritte finora.

Sono stati sviluppati e utilizzati farmaci a bersaglio molecolare che inibiscono selettivamente molecole specifiche per il trattamento del cancro e per altre malattie. Tra gli altri, gli anticorpi mostrano un'elevata specificità per le loro molecole bersaglio, ma uno dei loro svantaggi è il loro costo molto elevato. D'altra parte, le droghe sintetiche sono molto meno costose poiché possono essere sintetizzate chimicamente ma la loro specificità contro le loro molecole bersaglio non è elevata. Recentemente, molta attenzione è stata dedicata ai peptidi macrociclici, che possono mostrare una specificità del bersaglio pari a quella degli anticorpi e tuttavia possono essere disponibili per sintesi chimica.

L'attuale gruppo di ricerca collaborativo di cinque istituzioni, tra cui l'Università di Kanazawa, ha scoperto con successo un peptide macrociclico, HiP-8, che si lega alla forma attiva di HGF per inibirne l'attività, utilizzando il metodo PaPID. HiP-8 è un peptide macrociclico costituito da 12 residui di amminoacidi in una geometria ad anello (Figura 1), legandosi all'HGF attivo con un'affinità molto elevata e inibendo il legame dell'HGF al suo recettore, INCONTRATO (Figura 1).

Inoltre, al fine di chiarire l'interazione funzionale tra HiP-8 e HGF, questo studio ha impiegato la microscopia a forza atomica ad alta velocità (HS-AFM) sviluppata presso l'Università di Kanazawa, che consente la visualizzazione della dinamica e della morfologia delle molecole biologiche (Figura 2). Questa indagine ha dimostrato con successo che, mentre una molecola HGF attiva ha mostrato un comportamento dinamico, dopo il legame di HiP-8, la dinamica molecolare dell'HGF era fortemente inibita. Questa nuova scoperta mostra che la natura altamente dinamica di una molecola proteica è stata inibita da una piccola molecola.

Ulteriore, analisi delle immagini mediante tomografia a emissione di positroni (PET) e HiP-8 radiomarcato somministrato a topi xenotrapiantati con tessuto di cancro del polmone umano, suggeriscono una possibile applicazione di HiP-8 alla diagnosi del cancro. HiP-8 accumulato selettivamente nel tessuto canceroso con HGF attivo (Figura 3), suggerendo che HiP-8 dovrebbe essere utile come sonda per la diagnosi di imaging PET. Poiché HiP-8 inibisce l'attività di HGF, potrebbe anche essere usato come farmaco mirato molecolare antitumorale selettivo per l'HGF attivo.

I risultati del presente studio dovrebbero portare allo sviluppo di nuovi metodi diagnostici PET con radiotracciante HiP-8, un peptide macrociclico. HiP-8 è una molecola candidata di un nuovo farmaco a bersaglio molecolare che inibisce selettivamente solo l'HGF attivo.