Una rappresentazione artistica del processo di sintesi divergente programmabile. Credito:Hiroki Oguri, TUAT
Un gruppo di ricercatori giapponesi principalmente della Tokyo University of Agriculture and Technology (TUAT) e dell'Università di Hokkaido ha drasticamente migliorato e accelerato la produzione di alcaloidi indolici scheletricamente diversi, composto dagli scaffold di rilevanza medica. Sfruttando approcci computazionali e sintetici, questo gruppo ha sviluppato con successo un processo sintetico conciso e versatile che genera scaffold complessi multiciclici densamente funzionalizzati, che faciliterebbe lo sviluppo sia della medicina che dei prodotti agrochimici.
Questo approccio sintetico che utilizza il reagente zinco (II) al posto del mercurio (II) o dei reagenti a base di oro è anche ecologico e molto più economico di quelli utilizzati fino ad oggi. La ricerca è stata pubblicata su Scienze chimiche il 1° maggio, 2019.
Piante e funghi che contengono alcaloidi indolici hanno una lunga storia di utilizzo nella medicina tradizionale. Nel tentativo di sintetizzare i complessi alcaloidi, i chimici di solito sviluppano una strategia sintetica personalizzata per la costruzione efficiente del singolo scaffold mirato. In contrasto, questo approccio sintetico consente la sintesi concisa e divergente di scaffold alcaloidi scheletricamente diversi che impiegano un intermedio multipotente comune all'attivazione della frazione alchinica con il reagente zinco (II).
"Abbiamo ottenuto con successo la sintesi programmabile dei quattro distinti scheletri alcaloidi implementando annullamenti divergenti. È stato dimostrato che i quattro tipi di modalità di annullamento sono controllati in modo programmabile da scelte appropriate dei sostituenti in prossimità dei centri di reazione, ottimizzazione dei solventi e delle condizioni di reazione, "dice Hiroki Oguri, dottorato di ricerca, autore corrispondente e docente presso il Dipartimento di Chimica Applicata, Scuola di specializzazione in Ingegneria, TUAT, Giappone.
Sintesi divergente programmabile di quattro distinti scaffold alcaloidi tramite Zn(OTf) 2 - annullamenti mediati. Credito:Hiroki Oguri, TUAT
Integrando metodi di indagine computazionali e sperimentali, i ricercatori sono stati in grado non solo di ottenere informazioni sul meccanismo di reazione che propone stati di transizione unici, ma anche per mostrare un'utile strategia sintetica per l'accesso conciso e divergente alle strutture alcaloidi rilevanti dal punto di vista medico.
"Questi risultati sperimentali sottolineano che Zn(OTf) 2 -l'attivazione mediata di alchini fornisce metodologie sintetiche relativamente inesplorate ma versatili per la sintesi diretta e flessibile di scaffold alcaloidi che ricordano i prodotti naturali, " aggiunge Oguri.
I ricercatori intendono implementare i loro metodi per creare composti diversi dai semplici alcaloidi indolici, e immaginano che il loro metodo potrebbe offrire linee guida sia razionali che inaspettate per progettare altre reazioni simili. L'integrazione di strategie sintetiche per generare variazioni strutturali con un approccio computazionale sistematico per identificare percorsi di reazione imprevisti potrebbe fornire un nuovo percorso per far progredire la sintesi chimica combinatoria di molecole funzionali. Si aspettano inoltre che questo metodo generi candidati guida per lo sviluppo di prodotti farmaceutici e pesticidi di prossima generazione.