I chimici della Rice University vogliono fare un punto:gli atomi di azoto sono per i quadrati.

Gli azoti sono il punto. I quadrati sono i telai che li portano. Queste molecole sono chiamate azetidine, e possono essere utilizzati come elementi costitutivi nella progettazione di farmaci.

Il laboratorio di riso del chimico László Kürti ha introdotto le sue azetidine in an Angewandte Chemie carta. L'obiettivo del laboratorio è creare una libreria di scaffold per la progettazione farmaceutica attraverso la semplice sintesi di una classe di molecole che prima erano difficili da trovare in natura e molto difficili da copiare.

Le azetidine compaiono già in diversi farmaci e sono componenti promettenti nello sviluppo di trattamenti per malattie neurologiche come il morbo di Parkinson, Sindrome di Tourette e disturbo da deficit di attenzione, secondo i ricercatori.

Quindi c'è valore nel fare un digiuno, una via sintetica poco costosa per le azetidine con atomi di azoto non protetti chiamate NH-azetidine (NH per azoto e idrogeno) che sono state trovate per la prima volta in diversi tipi di spugne di mare del Pacifico e più recentemente sono state prodotte in ardui processi di laboratorio.

Studenti laureati Rice Nicole Behnke e Kaitlyn Lovato, principali autori del documento, imparato rapidamente perché ci sono così pochi riferimenti a NH-azetidine sintetiche nella letteratura scientifica.

Ci sono voluti più di 250 esperimenti per gli studenti per ottimizzare il loro processo, che dura circa 24 ore, compresa la purificazione del prodotto. Le molecole di azetidina sono disponibili in molte configurazioni, ma tutti condividono il motivo quadrato, un "anello" di quattro atomi che contiene un atomo di azoto e tre atomi di carbonio. Questo anello è eterociclico, cioè contiene almeno due elementi diversi.

Kürti ha notato che l'anello quadrato è sempre collegato a un altro anello tramite un atomo di carbonio condiviso, una struttura chiamata spiro azetidina. In questo modo, i due anelli sono perpendicolari tra loro, isolando ulteriormente l'azoto altamente reattivo per l'accesso da parte dei chimici. L'azoto nelle variazioni del laboratorio di riso era spesso, anche se non sempre, accoppiato con un "tappo" di atomo di idrogeno che consente comunque all'azoto di reagire con agenti esterni.

"Il Dr. Kürti è stato ispirato dal meccanismo di un processo sintetico chiamato reazione di Kulinkovich, che viene utilizzato per realizzare anelli interamente in carbonio a tre membri, chiamati ciclopropani, che hanno l'eteroatomo (l'azoto o l'ossigeno) all'esterno, " ha detto Lovato.

"Una volta che abbiamo iniziato a cercare di produrre azetidine a quattro membri, abbiamo scoperto che la maggior parte di loro non aveva le strutture NH, " ha detto. "I metodi sintetici noti producono prevalentemente azetidine in cui l'atomo di azoto dell'anello è collegato a un carbonio al di fuori dell'anello, ma era difficile accedere direttamente alla connettività NH. Se c'è un carbonio lì, l'azoto è considerato protetto, ma avere l'idrogeno lì lo lascia libero di impegnarsi in ulteriori reazioni."

"Una volta creato questo eterociclo NH, hai la flessibilità di mettere quello che vuoi sull'azoto, "Kürti ha detto. "O lasciarlo così com'è."

Un reagente al titanio si è rivelato un intermediario chiave nella reazione chimica, permettendogli di procedere rapidamente. "Questo complesso metallico media la trasformazione complessiva, ed è molto buono perché il titanio è atossico e molto abbondante, " Egli ha detto.

"È disponibile in commercio ed economico, " disse Behnke. "Se non aggiungiamo il titanio alla fiaschetta, la reazione non funziona".

Il team di Rice non ha brevettato il processo, ha detto Kurti. "La realtà è che i chimici organici sintetici nel mondo accademico possono contribuire molto alle scienze biomediche e alla scoperta di farmaci quando sviluppiamo un nuovo meccanismo o reazione, " Egli ha detto.

"Le aziende biotecnologiche e farmaceutiche possono utilizzare i prodotti di queste reazioni per costruire librerie di composti strutturalmente diverse e testarle rapidamente per attività biologiche verso diverse linee cellulari tumorali, patogeni o altre importanti vie biochimiche di malattie per le quali hanno saggi, " ha detto Kürti. "Una volta che hanno accesso a nuove strutture centrali come queste spiro azetidine, sta ai chimici medici decidere quali diverse funzionalità desiderano aggiungere."

Muhammed Yousufuddin, un docente di chimica presso l'Università del North Texas a Dallas, è co-autore del documento. Kürti è professore associato di chimica.

Università del riso, gli Istituti Nazionali di Sanità, la National Science Foundation (NSF), la Fondazione Robert A. Welch, l'Amgen Young Investigators Award, il Biotage Young Principal Investigator Award e una NSF Graduate Research Fellowship hanno sostenuto la ricerca.