Un nuovo agente antitumorale sviluppato dall'Università di Warwick è stato studiato utilizzando la fluorescenza a raggi X di sincrotrone microfocus (SXRF) a I18 presso Diamond Light Source. Come descritto in Journal of Inorganic Biochemistry , i ricercatori hanno visto che il farmaco penetrava negli sferoidi delle cellule del cancro ovarico e la distribuzione di zinco e calcio era perturbata.

Gli agenti chemioterapici a base di platino sono usati per trattare molti malati di cancro, ma alcuni possono sviluppare resistenza a loro. Per affrontare questo problema, gli scienziati dell'Università di Warwick hanno cercato di impiegare metalli preziosi alternativi. Hanno sviluppato un agente a base di osmio, noto come FY26, che mostra un'elevata potenza contro una serie di linee cellulari tumorali. Per sbloccare il potenziale di questo nuovo agente e per testarne l'efficacia e la sicurezza negli studi clinici, il team deve comprendere appieno il suo meccanismo d'azione.

Per esplorare come si comporta FY26 nei tumori, il team ha coltivato sferoidi del cancro ovarico e ha utilizzato SXRF a I18 per sondare la profondità di penetrazione del farmaco. Hanno notato che FY26 potrebbe entrare nei nuclei degli sferoidi, che è fondamentale per la sua attività e molto incoraggiante per il futuro del farmaco. SXRF ha anche permesso loro di sondare altri metalli all'interno delle cellule, che ha mostrato che la distribuzione di zinco e calcio era alterata, fornendo nuove informazioni sul meccanismo della morte cellulare indotta da FY26.

Agente antitumorale alternativo

Attualmente alcuni dei trattamenti contro il cancro più efficaci coinvolgono farmaci a base di platino, che sono utilizzati in quasi la metà di tutti i pazienti oncologici che necessitano di chemioterapia. Però, la resistenza ai composti del platino è in aumento, e come tale c'è un urgente bisogno di trovare agenti antitumorali alternativi.

Un team di scienziati dell'Università di Warwick ha rivolto la propria attenzione ad altri tipi di metalli preziosi e ha sviluppato una serie di complessi di organo-osmio. Uno di loro, denominato FY26, si è distinto nei primi esperimenti e quando è stato sottoposto a screening dal Sanger Institute contro oltre 800 linee di cellule tumorali, ha mostrato una potenza 49 volte maggiore rispetto alle attuali terapie al platino.

Gli studi in vitro degli scienziati di Warwick hanno anche dimostrato che FY26 ha un meccanismo d'azione diverso dalle terapie al platino, ma i dettagli esatti di questo erano sconosciuti. Il team spera di far avanzare il farmaco negli studi clinici, ma bisogna capire come funziona e come entra nelle cellule cancerose.

Investigatore capo e ricercatore post-dottorato presso l'Università di Warwick, Dott. Carlos Sanchez-Cano, elaborato sui loro obiettivi:"Sapevamo che il composto entra nelle cellule e si concentra all'interno (probabilmente nei mitocondri), ma una delle cose che non sapevamo era come si sarebbe comportato il farmaco in un tumore. La fluorescenza a raggi X ci ha permesso di dimostrare che il nostro composto entra davvero nel nucleo di un tumore".

Buona risoluzione e alta sensibilità

Il team ha trasformato le cellule del cancro ovarico in sferoidi (circa 600 μm di diametro), che hanno usato come semplici modelli di tumore per i loro esperimenti. Hanno trattato gli sferoidi con livelli fisiologicamente rilevanti di FY26 e hanno usato la fluorescenza a raggi X a I18 per mappare accuratamente la posizione del farmaco.

"I18 è una linea di luce microfocus, quindi la dimensione del fascio può essere focalizzata fino a 2x2 μm2, che ci ha permesso di esaminare il tumore in modo molto dettagliato. Il problema che abbiamo è che le concentrazioni del farmaco sono piuttosto basse nei campioni biologici, quindi abbiamo bisogno di una buona sensibilità. I18 combina una buona risoluzione con un'elevata sensibilità, che ci permette di rilevare il nostro farmaco all'interno del modello tumorale, " ha spiegato il dottor Sanchez-Cano.

Inoltre, La fluorescenza a raggi X ha anche permesso al team di mappare diversi elementi contemporaneamente. Nella stessa scansione hanno ottenuto informazioni su più elementi come zinco e calcio per esaminarne la distribuzione.

Ha penetrato il nucleo interno

Incredibilmente il team ha visto che il loro farmaco penetrava nel nucleo interno degli sferoidi e la profondità di penetrazione era correlata al tempo di incubazione del farmaco. Hanno anche osservato la perturbazione di altri metalli all'interno dei modelli tumorali per ottenere importanti informazioni sul meccanismo d'azione di FY26.

Investigatore principale dello studio e professore di chimica presso l'Università di Warwick, Professor Peter Sadler, descrissero le loro osservazioni:"Il calcio è stato disturbato dal farmaco e ciò potrebbe avere indicazioni per il meccanismo d'azione. Infatti, ci sono segni distintivi della morte cellulare immunogenica con il maggiore rilascio di specie reattive dell'ossigeno e il movimento di calcio dal reticolo endoplasmatico. Vediamo anche un cambiamento nella distribuzione dello zinco, che indica che la struttura del nucleo è danneggiata."

Il team sta ora studiando la somministrazione di questo farmaco con l'aiuto di nanoparticelle e condurrà futuri studi di sincrotrone in questi sistemi di somministrazione. Hanno anche in programma di utilizzare I14 per concentrarsi sugli organelli per osservare il farmaco nei singoli mitocondri.

Il team è all'inizio di un lungo viaggio con il complesso organo-osmio e sta compiendo i primi passi verso i test preclinici, avendo appena completato uno studio tossicologico. Le preziose informazioni raccolte da questo studio presso Diamond aiuteranno a informare questi futuri studi per far progredire questo nuovo agente antitumorale.