I microbi sono ben noti tra i biologi come ingegneri esperti di piccole molecole utili, e ci sono molti trucchi del loro mestiere. Quando i ricercatori dell'Università dell'Illinois hanno esaminato più da vicino come un microbo noto produce un cosiddetto prodotto naturale noto, furono ricompensati con la scoperta di un trucco biochimico completamente sconosciuto.

G. William Arends Professore di biologia molecolare e cellulare presso l'Università dell'Illinois William Metcalf ha condotto lo studio con l'allora ricercatrice post-dottorato Elizabeth (Betsy) Parkinson. Parkinson è ora assistente professore di chimica alla Purdue University. Metcalf, Parkinson e coautori hanno riportato il loro lavoro, che è stato sostenuto da NIH, in Natura chimica biologia .

Il lavoro è iniziato con una sorpresa:i ricercatori hanno deciso di esplorare come il loro microbo di interesse, Streptomyces lavendulae, crea una sostanza chimica chiamata fosmidomicina. Il team era interessato a come viene creato questo composto, in parte perché è un antimicrobico efficace contro la malaria, una malattia trasmessa dalle zanzare che uccide centinaia di migliaia di persone ogni anno. Come previsto, S. lavendulae ha prodotto un composto che ha ucciso i microbi, ma non era la fosmidomicina.

"La ricerca più interessante è quella in cui fai una domanda e ottieni una risposta completamente inaspettata, " Metcalf ha detto. "Qualcosa si è rivelato come ci aspettavamo; è fantastico!"

Altre sorprese sono seguite rapidamente. Il team ha rintracciato i poteri di uccisione del batterio nella produzione di una molecola strettamente correlata, deidrofosmidomicina, un noto prodotto naturale che può anche essere leggermente migliore della fosmidomicina per il trattamento della malaria. Però, i geni che S. lavendulae stava usando per produrre deidrofosmidomicina erano completamente diversi da quelli osservati in altri microbi.

"È molto simile a un'altra classe di molecole su cui abbiamo lavorato in passato, praticamente identico, chimicamente e strutturalmente, ma la via biosintetica e i geni sono completamente diversi, "Metcalf ha detto. "Che se pensi all'evoluzione e a come ci sei arrivato, è affascinante, che queste molecole sono così buone che la natura l'ha scoperto indipendentemente più volte."

I microbi evolvono la capacità di produrre prodotti naturali come la fosmidomicina e la deidrofosmidomicina per aiutarli a competere con i microbi vicini per spazio e risorse. Ogni prodotto naturale è prodotto chimicamente da una serie di proteine ​​chiamate enzimi, che a turno modificano la molecola in crescita aggiungendo o rimuovendo atomi per cambiarne la forma e l'attività. I genomi microbici sono disseminati di gruppi di geni che codificano per questi enzimi, con un cluster contenente tipicamente tutti i geni necessari per realizzare un prodotto naturale.

Il laboratorio di Metcalf e altri ricercatori del Carl R. Woese Institute for Genomic Biology dell'Università dell'Illinois vogliono esplorare la relazione tra i prodotti microbici naturali ei cluster di geni che ne consentono la produzione. Imparando a riconoscere quali geni portano a quali tipi di prodotti, sperano di utilizzare il sequenziamento del genoma per accelerare la scoperta di nuovi prodotti naturali che, come fosmidomicina e molecole correlate, possono avere proprietà terapeutiche chiave.

Metcalf era particolarmente entusiasta di vedere un tipo familiare di molecola prodotta da un gruppo di geni sconosciuto.

"Il termine tecnico è evoluzione convergente verso un prodotto chimico, "Metcalf ha detto. "E questo ti dice. . . che è davvero una buona molecola. Fa quello che la natura vuole:è un antibatterico e uccide anche i parassiti, come la malaria e le piante, come erbacce, ha davvero molti usi. È assolutamente non tossico per gli esseri umani, che è bello."

I ricercatori hanno approfondito i dettagli del nuovo cluster di geni e le reazioni chimiche facilitate dai suoi enzimi. Hanno ricostruito e confermato sperimentalmente una serie di passaggi che portano dagli "ingredienti" di partenza al prodotto finito.

"Allora perché ti interessa come sono fatte molecole come questa?... Un percorso bioingegneristico davvero buono, è il modo più economico per fare qualsiasi cosa, " Metcalf ha detto. "Questo offre un'altra via per la stessa molecola, che potrebbe essere un percorso più efficiente, potrebbe essere un percorso più economico, che deve ancora essere esplorato."

Il clou del percorso appena scoperto era un enzima codificato dal gene dfmD. Il suo nome, che ricorda un numero di chiamata della biblioteca e scelto dai ricercatori per indicare la sua posizione nel cluster di geni che producono deidrofosmidomicina, smentisce la novità della reazione chimica che l'enzima facilita.

"Rompi due legami carbonio-azoto, riformi un legame carbonio-carbonio, e si ossida un altro legame carbonio-carbonio. E lo fai tutto in un passo, " disse Metcalf. In altre parole, l'enzima rompe un pezzo dalla molecola più grande, lo fa girare, lo riattacca, e modifica il prodotto risultante, tutto nella singola azione continua, analogo a una persona che cambia la configurazione dei sedili in un minivan commerciale.

"In parole povere, quello che sta facendo dfmD è una reazione chimica non facile da immaginare, numero uno, solo basato sui primi principi della chimica; e numero due, che non è mai stato osservato in natura prima, "Metcalf ha detto. "Perché questo sta facendo qualcosa di radicalmente diverso, si aggiunge a quel corpo di conoscenza in modo che quando guardiamo a nuovi percorsi, possiamo pensare a come potrebbero funzionare."