La ricerca condotta dall'Istituto di scienze della vita dell'Università del Michigan ha risolto un mistero di quasi 50 anni su come la natura produce una vasta classe di composti chimici bioattivi.

La pubblicazione dei risultati è prevista per il 23 settembre sulla rivista Chimica della natura .

I composti, chiamati alcaloidi indolici prenilati, sono stati scoperti per la prima volta nei funghi negli anni '70. Da allora, hanno suscitato un notevole interesse per la loro vasta gamma di potenziali applicazioni come farmaci utili. Un composto è già utilizzato in tutto il mondo come antiparassitario per il bestiame.

Capire come i funghi costruiscono queste sostanze chimiche è essenziale per riprodurle e creare varianti in laboratorio per nuove applicazioni. I geni dei funghi codificano per enzimi, e questi enzimi utilizzano blocchi di costruzione molto semplici per eseguire ogni passaggio per costruire la molecola complessa.

Ma nonostante la lunga conoscenza di questi composti, i ricercatori non sono stati in grado di separare gli enzimi e le reazioni precisi che i funghi usano per produrli.

"Ma se possiamo effettivamente isolare i geni coinvolti e produrre questi enzimi, dovremmo essere in grado di ricreare l'intera catena di bioassemblaggio in una provetta, " disse Qingyun Dan, ricercatore nel laboratorio di Janet Smith presso il Life Sciences Institute e autore principale dello studio. "Ma, fino ad ora, nessun laboratorio è stato in grado di farlo".

Utilizzando un approccio collaborativo che combinava la chimica sintetica, genetica, enzimologia, chimica computazionale e biologia strutturale nel corso di un decennio, i ricercatori hanno rivelato il processo e scoperto una sorprendente svolta chimica. La fase finale del processo di assemblaggio è una reazione di natura quasi senza precedenti:la reazione di Diels-Alder.

"Questa reazione è uno dei fondamenti della chimica organica sintetica, risale agli anni '20 quando fu scoperto per la prima volta, ", ha affermato il membro della facoltà della LSI David Sherman, uno degli autori senior dello studio.

"Ma anche negli ultimi anni, c'è stato un grande dibattito nel campo sul fatto che questa reazione esista effettivamente in natura. È solo il più fenomenale, percorso inaspettato verso questa affascinante classe di alcaloidi indolici."

I ricercatori ritengono che la scoperta dell'enzima che consente la reazione di Diels-Alder e la risoluzione del modo in cui questi composti vengono prodotti in natura, apra ora due entusiasmanti percorsi in avanti.

Primo, il particolare enzima che catalizza questa reazione di Diels-Alder potrebbe aiutare a migliorare una delle reazioni chimiche più comunemente usate. Questo enzima esegue la reazione con una specificità che supera di gran lunga ciò che può essere comunemente ottenuto in laboratorio, il che significa che crea solo il composto desiderato e nessun sottoprodotto non intenzionale.

Secondo, perché i ricercatori sono stati in grado di ottenere una struttura cristallina dell'enzima che esegue la reazione di Diels-Alder, ora hanno un quadro chiaro di come l'enzima dirige la reazione in natura e di come potrebbe essere sfruttato per creare nuovi composti in futuro.

"Questo è un ottimo esempio del potere esplicativo delle strutture cristalline, " ha detto Sean Newmister, un ricercatore nel laboratorio di Sherman e un autore principale dello studio. "Otteniamo una visione meccanicistica dell'attività dell'enzima che stiamo studiando, ma anche approfondimenti su come utilizzarlo come strumento per sintetizzare nuovi composti chimici con attività biologiche. Ed è davvero emozionante".