"La strategia era progettare il farmaco in modo che fosse in grado di agganciarsi al foro della FTase e della GGTase I, altrimenti la superficie delle proteine ​​è troppo grande e scivolosa, " La dottoressa Junko Ohkanda dell'Università di Shinshu spiega la sua strategia alla base del suo articolo scelto da Chimica:una rivista europea come "carta calda".

Le aziende farmaceutiche di tutto il mondo hanno cercato di inventare un farmaco efficace per colpire le proteine ​​K-Ras negli ultimi 20-30 anni. Quando le proteine ​​K-Ras mutano, fanno sì che l'interruttore multiplo rimanga perennemente acceso, diventando una forma aggressiva e incurabile di cancro. Nel 90-100% dei tumori polmonari e pancreatici difficili, Si dice che K-Ras abbia un ruolo. Si dice che il 30% di tutti i tumori abbia una qualche forma di mutazione Ras.

Gli scienziati hanno avuto problemi a progettare un farmaco per infiltrare K-Ras a causa della mancanza di tasche interattive. È stata ideata una nuova strategia per attaccare il FTase, un importante enzima nella modificazione lipidica di K-Ras. Senza FTase, il K-Ras mutato non sarebbe in grado di moltiplicarsi in modo incontrollabile. Gli scienziati hanno sviluppato un gran numero di inibitori della FTasi, ma ha trovato difficile disattivare la modifica K-Ras.

Anche quando la FTase è stata inibita, Le modifiche al K-Ras non sono state interrotte perché anche GGTase I stava reagendo con il K-Ras, nonostante la sua diversa cavità reattiva. Non si capiva perché, fino a quando il suo meccanismo non è stato chiarito che FTase e GGTase I sono entrambi costituiti da due parti proteiche, uno dei quali è lo stesso, con lo stesso identico DNA.

Vicino alla cavità attivata FTase e GGTase I hanno lo stesso cluster di amminoacidi acidi, come l'acido glutammico e l'acido aspartico, portando una carica negativa. Osservando da vicino il K-Ras C-terminale, aveva una carica positiva interattiva. Altre proteine ​​Ras non hanno questa area carica positivamente. Solo K-Ras ha questo gruppo di cariche positive. Ecco perché anche se la FTase è stata inibita, il K-Ras reagiva ancora con la GGTase I, anche se la sua cavità era diversa.

È qui che la dottoressa Ohkanda ha avuto il suo momento di ispirazione. In teoria, la tasca dell'enzima e la chiave della cistina si attaccano e si uniscono. Ma in questo caso le superfici delle proteine, anche con il più e il meno interagiscono. Anche se la FTase è inibita, il K-Ras ha interagito erroneamente con la GGTase I. La dottoressa Ohkanda ei suoi colleghi pensavano che con un composto avrebbero potuto svolgere due funzioni.

La strategia è stata quella di progettare una molecola per imitare la parte del K-Ras che agisce sulla tasca attiva e anche sulla superficie acida. Va da sé che la funzione del farmaco deve avvenire all'interno della cellula. Le grandi molecole che sono utili nelle interazioni proteina-proteina sono spesso troppo grandi per entrare nella cellula. Questo è un problema che sconcerta molti sviluppatori di farmaci:i metodi di somministrazione.

La dottoressa Ohkanda ha pensato che se potesse progettare razionalmente il tiolo all'estremità del K-Ras per agganciarlo alla tasca attiva di FTase e GGTase I, la porzione di carica positiva interattiva estesa potrebbe interagire e penetrare nella membrana cellulare. Se la porzione di cisteina potesse agganciarsi nella cavità, la catena positiva interattiva connessa può essere piccola e consegnata strategicamente alla superficie acida degli enzimi. Era difficile ridurre al minimo le dimensioni del composto aumentandone la stabilità e mantenendo la sua capacità di reazioni chimiche. Utilizzando un peptidomimetico della stessa lunghezza e della stessa chiave, sono stati in grado di penetrare con successo nella cellula in vitro, interrompendo la moltiplicazione K-Ras in fuga.

Sono necessari ulteriori studi per aumentare l'attività del composto, test in vivo e per valutarne la tossicità molto prima che il composto possa essere utilizzato come trattamento per i tumori. Il Dr. Ohkanda continua a lavorare con un team internazionale di esperti per chiarire il meccanismo d'azione e le loro interazioni per progettare razionalmente farmaci efficaci per fermare la moltiplicazione di tali cellule.