Un team internazionale di ricercatori ha scoperto un nuovo tipo di transizione nel ripiegamento delle proteine:cristalli di amiloide formati da fibrille amiloidi da una diminuzione dell'energia. I cristalli sono ancora più stabili delle fibrille, responsabili di una serie di gravi malattie neurodegenerative nell'uomo.

Le fibrille amiloidi sono famose per il ruolo che svolgono in gravi malattie neurologiche negli esseri umani, come il Parkinson o l'Alzheimer. Un fattore scatenante per la malattia di Alzheimer è il mal ripiegamento e l'aggregazione di proteine ​​come tau e ABeta. Questo provoca la formazione di minuscole fibrille che poi si accumulano nel cervello. Gli specialisti si riferiscono a queste fibre come fibrille amiloidi.

Raffaele Mezzenga, Professore di Food &Soft Materials all'ETH di Zurigo, ha trascorso molto tempo a studiare le fibrille amiloidi, che sintetizza in laboratorio a partire da precursori non tossici ed edibili come la componente proteica del siero di latte beta-lattoglobulina. Lo fa riscaldando le proteine ​​in acido per degradare la struttura originale; le proteine ​​vengono "denaturate" e diventano fibrose. I singoli filamenti multipli si riuniscono e si attorcigliano in un'elica per formare le fibrille amiloidi mature in laboratorio.

Durante il processo, le proteine ​​del siero non solo perdono la loro struttura originale, ma anche la loro funzionalità. Nel caso di precursori proteici alimentari non tossici, vengono costruite nuove funzionalità, che sono al centro di un intenso programma di ricerca nel gruppo di Mezzenga.

Trasformazione di una fibrilla amiloide

Un team internazionale di esperti di amiloide guidato da Mezzenga ha ora fatto una scoperta fondamentale con le fibrille amiloidi generate da frammenti di proteine ​​di origine animale, fonti proteiche umane e legate alle malattie, sinteticamente in laboratorio. La scoperta è stata appena pubblicata su Comunicazioni sulla natura .

In determinate circostanze, le fibrille possono essere trasformate in una struttura proteica che non è mai stata osservata prima in vivo e raramente osservata negli studi in vitro:un cristallo di amiloide. Gli scienziati risolvono per la prima volta il meccanismo fisico con cui avviene questa transizione:si tratta di srotolare la fibrilla per formare una forma allungata, cristalli di amiloide simili a fiammiferi senza la necessità di dispiegare e ripiegare la proteina; questo è, semplicemente eliminando l'energia torsionale associata alle fibrille amiloidi contorte.

Nel passato, i ricercatori avevano osservato questo fenomeno solo in provetta ma senza essere realmente in grado di identificare i meccanismi che portano da una struttura all'altra; i cristalli di amiloide, ciò nonostante, non sono mai stati trovati prima nelle cellule viventi.

Per il gruppo di ricerca, è quindi difficile dire per il momento quali implicazioni avrà la scoperta nel campo delle malattie legate all'amiloide. Mezzenga è già sicuro, però, che i risultati sono significativi per il ripiegamento delle proteine ​​e la formazione di fibrille amiloidi:"I nostri risultati gettano nuova luce sull'auto-organizzazione delle proteine ​​che hanno la tendenza a formare amiloidi, e sullo stato più stabile delle proteine ​​in generale."

Nick Reynolds, Ricercatore presso la Swinburne University of Technology, ritiene inoltre che questo lavoro avrà importanti implicazioni nella comprensione dei meccanismi con cui le proteine ​​amiloidi si ripiegano e si aggregano in modo errato nelle malattie neurodegenerative, portando infine all'identificazione di potenziali nuove vie per la diagnosi precoce e il trattamento di queste condizioni socioeconomiche devastanti.

La forma più stabile di proteine

Infatti, una volta formati, i cristalli sono probabilmente la forma più stabile possibile di una proteina. Ciò è dovuto al fatto che hanno un livello molto basso di energia interna. Per quanto riguarda il panorama energetico, i cristalli di amiloide si trovano nella valle più profonda rispetto ad altre forme di proteine ​​- anche inferiori alle fibrille amiloidi, che in precedenza si pensava fossero la forma di proteine ​​a più bassa energia e più stabile.

I ricercatori hanno determinato statisticamente e sperimentalmente che l'energia viene rilasciata quando una fibrilla amiloide si trasforma in un cristallo amiloide. "La nostra scoperta significa che il panorama energetico del ripiegamento delle proteine ​​deve ora essere rivisitato, "dice Mezzenga.

Si trova raramente in natura

Eppure la situazione è paradossale dal punto di vista della fisica statistica, Mezzenga continua:"Se il cristallo di amiloide rappresenta lo stato energetico più basso possibile di una forma proteica, allora la maggior parte delle proteine ​​dovrebbe prima o poi passare a questa struttura." Ciò è dovuto a un principio ben consolidato della termodinamica statistica che afferma che in un sistema con molti gradi di libertà, lo stato di energia più bassa è quello più probabile e quindi più spesso osservato. Lo stesso dovrebbe valere per le proteine, ecco perché è sorprendente che i cristalli di amiloide non siano mai stati trovati in sistemi naturali come le cellule, dice Mezzenga.

Mezzenga vede la spiegazione di ciò nel fatto che le cellule contengono proteine ​​speciali (chaperon) che aiutano le proteine ​​a ripiegarsi correttamente. Questo è un processo ad alta intensità energetica. Nella provetta, però, dove i ricercatori sono riusciti a produrre cristalli di amiloide direttamente dai precursori delle fibrille amiloidi, questi enzimi non erano presenti. "Il ripiegamento delle proteine ​​nei sistemi viventi è, Dopotutto, molto più complesso che in provetta, "dice Mezzenga.

I comportamenti fondamentali delle fibrille amiloidi non sono ancora del tutto compresi e alquanto controversi. Mezzenga spera che il suo lavoro possa aiutare a migliorare la comprensione di come si comportano le proteine ​​con tendenza a formare amiloidi e qual è l'evoluzione naturale delle conformazioni proteiche piegate in generale.