Le conotossine sono peptidi bioattivi che si trovano nel veleno prodotto dalle lumache marine per la cattura e la difesa delle prede. Sono usati come strumenti farmacologici per studiare la segnalazione del dolore e hanno il potenziale per diventare una nuova classe di analgesici. Ad oggi, più di 10, Sono state scoperte 000 sequenze di conotossine.

Il Professore Associato Markus Muttenthaler della Facoltà di Chimica dell'Università di Vienna e i suoi colleghi dell'Università del Queensland in Australia sono esperti nel campo della scoperta di farmaci veleniferi e hanno ora fornito una panoramica sullo status quo della ricerca sulle conotossine ai massimi livelli. diario di prima classe Recensioni chimiche . In un altro studio pubblicato di recente, i ricercatori hanno sviluppato versioni di conotossine marcate con fluorescenza per visualizzare i recettori del dolore nelle cellule.

La lumaca predatore marina è ben nota per la sua efficace strategia di avvelenamento, che aiuta l'animale relativamente lento a catturare le sue prede come pesci o molluschi e a difendersi. La lumaca cono paralizza e uccide la preda con l'aiuto di un cocktail molto selettivo e potente di peptidi velenosi, che viene iniettato nella preda attraverso un ago simile a un arpione.

"Le lumache cono possono controllare la composizione del loro veleno a seconda che cacciano o si difendono, " afferma Markus Muttenthaler dell'Istituto di chimica biologica dell'Università di Vienna. "Per la ricerca sul dolore, siamo particolarmente interessati al veleno di una lumaca difensiva, poiché la sua composizione è finalizzata a provocare dolore e i suoi singoli componenti possono essere utilizzati per studiare i percorsi del dolore, " afferma il beneficiario dell'ERC Starting Grant.

Elevata diversità di specie e composti

Ad oggi, sono note circa 750 specie di chiocciole. Un tipico veleno contiene da centinaia a migliaia di peptidi bioattivi, con lunghezze tipiche da 10 a 40 amminoacidi. Queste conotossine mostrano ben definite, strutture simili a proteine, che sono stabilizzati attraverso più strutture di legame disolfuro. Le conotossine sono attive anche sui recettori umani (ad es. canali ionici), che è di particolare interesse in quanto possono essere utilizzati come strumenti per studiare i percorsi del dolore negli esseri umani.

"Le conotossine hanno rivoluzionato la ricerca sul dolore poiché la loro straordinaria potenza e selettività ci consente di studiare i singoli sottotipi di canali ionici, che prima non era possibile, " spiega Markus Muttenthaler. Con l'aiuto delle conotossine, i ricercatori possono ora definire la rilevanza fisiologica e patologica dei diversi sottotipi di recettori.

Una conotossina ha già ricevuto l'approvazione della FDA (Prialt) per il trattamento del dolore cronico grave. Viene somministrato direttamente al midollo spinale dove blocca in modo specifico un sottotipo di canale ionico che trasmette il dolore:"è 1, 000 volte più potente della morfina e non provoca sintomi di dipendenza, che è un grosso problema con i farmaci oppioidi, " dice Muttenthaler. La ricerca attuale si concentra ora sulle conotossine che potrebbero colpire le terminazioni nervose al di fuori del midollo spinale, che faciliterebbe l'amministrazione. "Questo ci consentirebbe di intercettare il segnale del dolore prima che venga trasmesso al sistema nervoso centrale".

Utilizzo di conotossine per nuovi metodi

Nuovi progressi analitici nel campo della venomica, la proteomica e la trascrittomica hanno portato alla scoperta di molte nuove sequenze di conotossine negli ultimi anni. La sintesi e la caratterizzazione farmacologica, però, è relativamente più dispendioso in termini di tempo.

Le conotossine possono inoltre essere funzionalizzate e fornire eccezionali indizi per nuove sonde molecolari:in un altro articolo pubblicato su Australian Journal of Chemistry , i ricercatori hanno sviluppato una nuova metodologia per etichettare le conotossine e usarle per visualizzare i canali ionici nelle cellule. Questi strumenti sono importanti per una migliore comprensione della complessa biologia alla base del dolore, che è una delle principali cause di disabilità nel mondo.