In uno studio con implicazioni per il futuro della scoperta di farmaci, Gli scienziati di Scripps Research hanno dimostrato di essere in grado di trasformare semplici sostanze chimiche in strutture 3D uniche simili a quelle che si trovano in natura, strutture con proprietà desiderabili per i medicinali.

Nel processo, hanno trovato un potenziale farmaco guida per la malattia infiammatoria, che ora è oggetto di ulteriori indagini. La ricerca appare in Chimica della natura .

"Siamo stati in grado di iniziare con molecole piatte e utilizzare una singola operazione chimica per creare forme molto più complesse, come quelli che ti aspetteresti dai metaboliti delle piante medicinali o degli organismi marini, "dice Ryan Shenvi, dottorato di ricerca, Scripps Research professore di chimica e autore senior dello studio. "In sostanza, abbiamo trovato un modo per colmare il divario tra lo spazio sintetico e i prodotti naturali, aprendo un regno completamente nuovo da esplorare per potenziali farmaci".

Il vantaggio della natura

Nel campo della scoperta di farmaci, si pensa che i composti prodotti dalla natura abbiano alcuni vantaggi rispetto alle molecole sintetiche, che sono creati da semplici materie prime chimiche. Molto ha a che fare con la loro forma:i cosiddetti "prodotti naturali" tendono ad avere complessi, strutture sferiche 3D che si legano più precisamente con le molecole del corpo, fornendo attributi farmacologici favorevoli come minori effetti collaterali.

Molecole sintetiche utilizzate nelle prime fasi della scoperta di farmaci, d'altra parte, sono tipicamente piatti, strutture semplici che hanno maggiori probabilità di interagire ampiamente con altre molecole nel corpo. Però, perché sono così facili da creare, sono più ampiamente disponibili per la sperimentazione. Quando gli scienziati cercano un nuovo farmaco per curare una particolare malattia, spesso si rivolgono a librerie di milioni di molecole sintetiche nella speranza di trovare un ago nel pagliaio.

"Ma un pagliaio più grande non significa necessariamente che troverai più aghi, " dice Shenvi. "Di solito significa solo più fieno."

Fuga dalla pianura

Per questa ragione, Shenvi e il suo laboratorio di ricerca Scripps hanno lavorato per diversi anni alla creazione di nuovi strumenti per "sfuggire alla pianura" o costruire farmaci candidati migliori rispetto alle molecole piatte che dominano le tradizionali librerie di screening dei farmaci. L'approccio descritto in Chimica della natura si basa su una sorprendente reazione chimica incontrata dal gruppo Shenvi nel 2015.

"Nessuno avrebbe previsto che questa reazione avrebbe funzionato, " dice il primo autore Benjamin Huffman, un borsista nel laboratorio di Shenvi. "Abbiamo persino provato la tecnologia di previsione basata sull'intelligenza artificiale che è attualmente in fase di implementazione".

Ma poiché l'esperimento sarebbe relativamente veloce, Huffman e Shenvi hanno deciso di provarlo comunque, testandolo su semplici composti chimici noti come butenolidi, che sono sottoprodotti dell'industria della raffinazione dell'olio di mais. Con loro sorpresa, i composti si sono legati quasi istantaneamente, le loro nuvole di elettroni si sono unite per formare una nuova molecola con una complessità inaspettata. Il notevole ritmo della reazione ha suscitato il loro interesse e ha suggerito una forza trainante insolita che potrebbe rivelarsi generale.

"Il nostro passo successivo è stato scoprire se questa reazione avrebbe funzionato con altre molecole che hanno proprietà diverse, " dice Shenvi. "Allora, abbiamo costruito una piccola collezione di questi costrutti insoliti."

Trasformazioni della velocità di curvatura

Gli esperimenti iniziali hanno mostrato che la reazione ha lo stesso effetto su molti diversi tipi di molecole sintetiche piatte, trasformandoli in desiderabili forme 3D che sembrano essere state prodotte da una cellula vivente.

Una parte importante dello studio ha quindi cercato di capire, retrospettivamente, come si è verificata la reazione in primo luogo, che ha richiesto la collaborazione con Kendall Houk, dottorato di ricerca, all'Università della California, Los Angeles, e borsista postdottorato Shuming Chen, dottorato di ricerca, nel laboratorio di Houk. Una sfida era la velocità della reazione; è successo inspiegabilmente veloce, rendendo inutili gli strumenti di misurazione comunemente usati.

Shenvi paragona la reazione al "motore di curvatura" nella serie TV Star Trek, che ha permesso ai viaggiatori interstellari di raggiungere nuove frontiere dello spazio più velocemente che mai. Però, questo motore di curvatura chimica consente ai ricercatori di esplorare lo spazio chimico di regioni lontane.

Già, l'approccio ha rivelato un potenziale nuovo vantaggio farmacologico:un composto che inibisce l'espressione di una proteina nota per svolgere un ruolo nelle malattie autoimmuni.

Dopo aver consegnato la raccolta del composto alla struttura di screening ad alta produttività di Calibr, una delle molecole è stata immediatamente identificata dalla scienziata dello staff di Scripps Research Emily Chin, dottorato di ricerca, e il professor Luke Lairson, dottorato di ricerca, del Dipartimento di Chimica, per la sua capacità di agire su una via di segnalazione cellulare nota come cGAS/STING. Questo percorso svolge un ruolo chiave nell'infiammazione ed è implicato nei disturbi autoimmuni. I laboratori Lairson e Shenvi stanno continuando a indagare sulla possibile pista.

"Stiamo facendo un passo indietro per analizzare attentamente la chimica e vedere se possiamo espandere questo tipo di risultato ad altre aree, " Shenvi dice. "Il nostro obiettivo è sfumare il confine tra lo spazio dei prodotti sintetici e naturali e consentire la scoperta di nuovi meccanismi rilevanti per la malattia".

Autori dello studio, "La complementarità elettronica consente l'eterodimerizzazione dei butenolidi ostacolata e la scoperta di nuovi antagonisti della via cGAS/STING, " sono Benjamin J. Huffman, Shuming Chen, J.Luca Schwarz, R.Erik Plata, Emily N. Chin, Luke L. Lairson, K. N. Houk e Ryan A. Shenvi.