Nella ricerca di nuovi farmaci contro malattie come il cancro, un team di Leida ha sviluppato un nuovo flusso di lavoro. Questo approccio combina l'intelligenza artificiale (AI) con la modellazione molecolare ed è adatto per trovare strutture farmaceutiche sconosciute e innovative, i ricercatori hanno dimostrato.

Obiettivo anti-cancro

Con il loro nuovo metodo, i ricercatori del Leiden Academic Center for Drug Research (LACDR) e del Leiden Institute of Advanced Computer Science (LIACS) sono riusciti a trovare cinque sostanze con un effetto inibitorio su un tipo specifico di chinasi. Le chinasi sono enzimi che attivano o disattivano altre proteine ​​e svolgono un ruolo importante nello sviluppo del cancro. Nella loro pubblicazione in Journal of Chemical Information and Modeling , il team ha esaminato la cosiddetta polifarmacologia, lo sviluppo di farmaci in cui sono presenti più bersagli nel corpo (vedi riquadro sotto).

La sfida

È iniziato nel dicembre 2017 con una sfida, dice il primo autore e Ph.D. candidata Lindsey Burggraaff. "Un'organizzazione no-profit guidata da università americane e diverse aziende farmaceutiche organizza regolarmente sfide, inclusa questa sfida multi-targeting Drug DREAM". Ai partecipanti è stato chiesto di trovare molecole che si legano a più chinasi. "Sono già state trovate sostanze attive su diverse chinasi, ma sono tutti molto simili, " dice Burggraaff. "Ecco perché volevamo trovare successi nuovi e originali. Questi successi servono quindi come punto di partenza per ulteriori ricerche sui farmaci, come un modello che puoi ottimizzare."

Una nuova strategia

Poiché il team voleva trovare molecole nuove e originali in un tempo limitato, hanno anche dovuto elaborare una nuova strategia. Burggraaff:"In generale, le persone scelgono l'apprendimento automatico o la chimica computazionale nella loro ricerca di farmaci. Ora stiamo sostenendo che nel caso della polifarmacologia è meglio combinare i due, soprattutto se si vogliono trovare nuove strutture in poco tempo."

Allenare il computer

Funziona come segue:Burggraaff e il suo dipartimento hanno fornito ai ricercatori LIACS un set di esercizi, che conteneva molecole note e le loro proprietà. Utilizzando l'apprendimento automatico, gli scienziati informatici sono stati in grado di addestrare il loro modello al computer in modo tale da estrarre solo le molecole attive dal set. Per la sfida, hanno quindi applicato questo stesso modello a un database di oltre dieci milioni di sostanze. "Ciò ha portato a un quarto di milione di molecole potenzialmente attive. Un primo filtro efficace, " dice il dottorando.

Chiave e lucchetto

Quindi i farmacologi del LACDR si sono messi al lavoro sulla ricerca basata sulla struttura. "Ciò comporta la simulazione della struttura del tuo obiettivo sul computer, in questo caso, enzimi chinasi, " dice Burggraaff. "Il computer calcola se la molecola che viene testata si adatta al bersaglio, come una chiave in una serratura. Questo metodo è molto più dettagliato dell'apprendimento automatico, ma richiede anche molto più tempo. Ecco perché la combinazione funziona così bene".

In definitiva, i loro sforzi hanno prodotto cinque molecole che hanno mostrato attività nei test di laboratorio. "La prova che il nostro nuovo modo di lavorare può essere utile. A proposito, non si limita alla ricerca sulle chinasi, può essere ampiamente applicato anche ad altri obiettivi."

La collaborazione con LIACS ha stimolato la creazione del Center for Computational Life Sciences (CCLS) - un cluster di una quarantina di scienziati, tra cui ricercatori dell'Istituto di Biologia di Leiden (IBL), l'Istituto di Matematica (MI), il Leiden Institute of Chemistry (LIC) e il Leiden University Medical Center (LUMC). "Parliamo regolarmente con gli scienziati del dipartimento di informatica, così è iniziata la collaborazione per questo paper, " dice Burggraaff. La definisce una collaborazione di successo. "Abbiamo avuto solo tre mesi per questa sfida, e tanto lavoro da fare. Quindi ci siamo davvero spinti a vicenda, "dice Burggraaff.

"Il CCLS è un esempio riuscito di come le varie discipline classiche si stiano avvicinando all'avanguardia dell'informatica, "dice Gerard van Westen, ultimo autore. "Con il programma VELE, allo stesso modo stiamo combinando le competenze di tutte le facoltà nel campo dell'IA, ma poi a livello dell'intera Università. Puoi vedere che ci sono sfide simili in campi molto diversi che possiamo risolvere insieme." In futuro, Burggraaff e Van Westen si aspettano che progetti come questo, in cui l'esperienza di vari scienziati viene utilizzata per uno scopo concreto, porterà a nuove intuizioni e farmaci innovativi.