A 11 milioni di casi all'anno, le infezioni del tratto urinario (UTI) sono le infezioni ambulatoriali più comuni negli Stati Uniti, secondo il Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti. Almeno la metà di tutte le donne avrà un'infezione delle vie urinarie durante la loro vita, e molte delle infezioni, che sono diventate sempre più resistenti a una vasta gamma di antibiotici, si ripresentano. Ora, i ricercatori segnalano i primi progressi verso lo sviluppo di una nuova classe di antibiotici che combatterebbe queste infezioni affamando i batteri responsabili del ferro.

I ricercatori presenteranno oggi i loro risultati all'American Chemical Society (ACS) Fall 2020 Virtual Meeting &Expo.

"Non puoi impedire ai batteri di evolversi e sviluppare resistenza agli antibiotici, "dice Mary Rose Ronquillo, uno studente universitario che lavora nel laboratorio di Scott C. Eagon, dottorato di ricerca "Lo scopo della nostra ricerca è sviluppare un farmaco che agisca in modo diverso dai farmaci attuali, privando i batteri del ferro, un nutriente chiave essenziale per la loro sopravvivenza."

Attualmente, la maggior parte dei farmaci che trattano le infezioni delle vie urinarie causate da uropatogeni E. coli (UPEC) interrompono la sintesi della parete cellulare batterica o interferiscono con la replicazione del DNA batterico. Poiché il tratto urinario è un ambiente carente di ferro, L'UPEC ha evoluto diversi modi per ottenere il ferro, ad esempio producendo molecole chiamate siderofori che assorbono il ferro legato alle proteine ​​ospiti.

I ricercatori, che sono alla California Polytechnic State University, hanno collaborato a questo progetto con altri scienziati della University of Michigan School of Medicine. I collaboratori hanno precedentemente dimostrato che il processo di acquisizione del ferro può essere un bersaglio per piccole molecole per un possibile trattamento delle infezioni delle vie urinarie. In quello studio, ne hanno proiettati quasi 150, 000 composti e ne ha identificati 16 che impediscono a questi batteri di crescere in condizioni di limitazione del ferro. Di questi 16, due composti sono stati collegati alla distruzione del sistema batterico TonB, che consiste di tre proteine ​​transmembrana che aiutano l'UPEC ad assorbire il ferro. Il gruppo di Eagon si sta concentrando su questi due composti per ulteriori studi.

"Abbiamo selezionato uno di questi composti come impalcatura da modificare in potenziali inibitori di piccole molecole del sistema TonB, "M. Cole Detels, uno studente universitario nel laboratorio di Eagon, spiega. La molecola è chiamata 2-{[(3-cloro-4-metossifenil)ammino]metil}chinolin-8-olo, o più semplicemente, l'"impalcatura dell'idrossichinolina".

Dopo aver realizzato la molecola dell'impalcatura, Detels e Ronquillo hanno preparato cinque variazioni, e altri tre sono ora in fase di purificazione. "Mentre la sintesi dei potenziali farmaci è relativamente semplice, purificarli dalla zuppa di altre sostanze chimiche utilizzate nella loro preparazione è stato impegnativo, "Dels dice.

Il team afferma che l'obiettivo è preparare una libreria di inibitori in cui lo scaffold di idrossichinolina sia modificato con vari gruppi funzionali. "Con questa biblioteca in mano, lavoreremo con i nostri collaboratori per esaminarli contro UPEC e linee cellulari umane per cercare un'ampia tossicità, " Eagon dice. "Dopo di che, i composti saranno testati in modelli animali per vedere se uccidono i batteri in vivo." Una volta che il team di Eagon avrà finito di preparare la libreria completa di idrossichinolina, hanno in programma di apportare variazioni alla seconda molecola dell'impalcatura.

Perché mirano all'assorbimento di ferro, si prevede che questa nuova classe di farmaci non abbia alcun effetto sui benefici E. coli ceppi in altre regioni del corpo. Il ferro è abbondante nel corpo in posizioni non del tratto urinario, quindi ostacolare l'assorbimento del ferro non dovrebbe causare problemi a questi batteri. La maggior parte degli antibiotici attuali, però, spazza via tutti i ceppi, compresa la flora intestinale benefica. E poiché non esiste un omologo TonB trovato negli esseri umani, anche la possibilità di effetti collaterali tossici sarebbe ridotta rispetto ad altri antibiotici.