Una nuova molecola batterica con la sgradevole tendenza a rintracciare e uccidere altri della sua stessa specie è stata scoperta nel microbioma umano dai ricercatori del Dipartimento di Chimica di Princeton. Chiamato Streptosactin, è la prima piccola molecola trovata ad esibire attività fratricida.

La scoperta da parte del laboratorio Seyedsayamdost è dettagliata nel Giornale della Società Chimica Americana ( JACS ).

La ricerca descrive una vera e propria caccia all'ago in un pagliaio in cui la streptosactina si trovava "ai margini del rilevamento". La sua produzione è così minima e così difficile da tracciare che i ricercatori hanno raggiunto i risultati solo attraverso una complessa interazione di fattori.

Hanno usato un'intelligente strategia di ricerca bioinformatica sviluppata alcuni anni fa da Leah Bushin, uno studente laureato del sesto anno nel laboratorio Seyedsayamdost. Questo approccio "genoma-first" ha permesso loro di selezionare le molecole per due caratteristiche chiave:comportamento comunitario (scoprendo così il fratricidio), e novità strutturale o topologica.

I ricercatori hanno quindi utilizzato tattiche avanzate di spettrometria di massa per separare il segnale dal rumore, manipolando e concentrando gli estratti di coltura oltre un migliaio di volte prima di individuare il composto ricercato dopo mesi di ricerca.

Il comportamento di Caino e Abele è stato trovato in un altro batterio in cui enzimi o grandi proteine ​​forniscono l'attività fratricida, ma mai prima in una piccola molecola. Lo scopo del comportamento non è completamente compreso. I ricercatori ritengono che il fratricidio potrebbe contribuire all'idoneità evolutiva migliorando il corredo genetico della popolazione di fratelli.

"È pazzesco, e ne sono rimasto sorpreso, pure. Questa bioattività è qualcosa che non avremmo mai previsto, " disse Mohammad Seyedsayamdost, professore associato di chimica e facoltà associata in biologia molecolare. "Ma è così che vivono i microbi:non c'è moralità. È solo pura sopravvivenza.

"Il fratricidio fa bene alla forma o alla forza di questa specie, " ha aggiunto. "È un modo in cui questo batterio genera un diverso corredo genetico, quindi può aumentare le possibilità di sopravvivere a qualsiasi sfida o condizione che incontra."

Un aiuto dal sequenziamento del genoma

La ricerca del laboratorio apre una nuova finestra sul vasto, microbioma in gran parte inesplorato, quell'aggregato di microrganismi che vive nel corpo dei mammiferi e che probabilmente svolge un ruolo significativo nella salute di tutti i mammiferi. Il microbioma è così inesplorato che è stato descritto come una frontiera esotica quanto la superficie della luna o il fondo dell'oceano.

I chimici dei prodotti naturali come quelli del laboratorio di Princeton cercano di scoprire e comprendere le molecole che i microbi usano per interagire con i loro ambienti. Tali interazioni consentono loro di lavorare insieme, per acquisire materiale alimentare, competere, anche per uccidersi a vicenda. Gli scienziati utilizzano quindi queste informazioni per generare lead di farmaci per antibiotici e antivirali; infatti, circa il 70% di tutti gli antibiotici che usiamo clinicamente proviene da queste fonti.

"La ricerca sui prodotti naturali può essere davvero frustrante perché la fortuna gioca un ruolo importante. In un certo senso è un po' come pescare, " ha detto Bushin, l'autore principale dell'articolo Discovery and Biosintesi della Streptosactin, un Sactipeptide con una topologia alternativa codificata da batteri commensali nel microbioma umano, che appare in JACS questa settimana.

"Dopo mesi di ricerche, pensi di avere un successo e poi attraversi il processo di caratterizzazione:è nuovo? È noto? Se non lo è, devi iniziare dal punto di partenza. Ma quando trovi qualcosa di nuovo come la streptosactin, è questa scarica di adrenalina che è incredibile. Ecco perché attraversi i mesi di duro lavoro. Come scienziato, è sicuramente ciò che mi fa entrare in laboratorio ogni giorno."

La spettrometria di massa offre

Pur con un nuovo approccio di ricerca e uno strumento estremamente sensibile, la streptosactina era difficile da identificare dalle colture vive; la sua concentrazione è stata misurata nell'intervallo picomolare.

Dopo la previsione bioinformatica e la caratterizzazione degli enzimi biosintetici, Brett Covington, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio Seyedsayamdost, riuscito a individuare la molecola negli estratti di coltura batterica. Ha coltivato l'organismo "in un mezzo che gli piace, " e ha usato tattiche intelligenti di spettrometria di massa per individuare le impronte chimiche chimiche che stava cercando.

"Il problema che abbiamo avuto con la streptosactin è che, nelle culture di laboratorio, non è prodotto per niente bene. Abbiamo uno strumento davvero sensibile e ancora, è appena percettibile sopra il rumore, " ha detto Covington. "Così per mesi ho guardato le cose, chiedendo potrebbero essere rumore o potrebbero essere reali?

"È un ottovolante con la chimica dei prodotti naturali, " aggiunse Covington. "Se avessimo uno strumento un po' peggiore, non l'avremmo trovata. Se non lo concentrassimo anche noi, non l'avremmo trovata. Se non avessimo i giusti tipi di metodi che stavamo usando, non l'avremmo visto. Dovevi sapere esattamente cosa stavi cercando e hai dovuto cercare per molto tempo".

Bushin ha detto, "Credo davvero che Brett sia una delle poche persone al mondo che avrebbe potuto portare a termine questo compito".

Le proprietà e il comportamento della streptosactina devono ancora essere chiariti:qual è il suo ruolo nel microbioma? Perché il comportamento fratricida? E quali altre scoperte rimangono degli oltre 600 prodotti naturali previsti dall'algoritmo di ricerca di Bushin? Questi costituiranno la base di futuri progetti di ricerca guidati dal laboratorio Seyedsayamdost.

"Ci sono molti questi progetti che possono essere supportati da questo lavoro, ", ha detto Seyedsayamdost.