Un team guidato da scienziati di Scripps Research ha sviluppato un approccio teorico che potrebbe facilitare il processo di creazione di molecole compatte.

Tali molecole si trovano spesso nelle piante e in altri organismi, e molti sono considerati punti di partenza desiderabili per lo sviluppo di potenziali nuovi farmaci. Ma tendono anche a essere molto impegnativi per i chimici da costruire e modificare in laboratorio, un processo chiamato sintesi.

Il team ha utilizzato la modellazione al computer e un quadro teorico incentrato sul concetto di "densità dell'informazione" per illuminare i principi chimici alla base della sintesi fondamentale del 2019 della molecola bilobalide, che si produce nelle foglie dell'albero di ginkgo, Ginkgo biloba. La bilobalide è una molecola particolarmente complessa e compatta che si è dimostrata promettente come potenziale farmaco neurologico o psichiatrico.

Gli scienziati ritengono che i frutti teorici del loro nuovo studio, pubblicato in Giornale della Società Chimica Americana , consentirà ai chimici di ideare sintesi più efficienti di molecole naturali così impegnative, aprendo potenzialmente un nuovo regno di composti fortemente bioattivi per lo sviluppo in farmaci e altri prodotti.

"Quando abbiamo inizialmente raggiunto la nostra sintesi di bilobalide, stavamo essenzialmente seguendo la nostra intuizione, ma in questo nuovo studio abbiamo approfondito per capire come funziona effettivamente la chimica e sviluppato principi che pensiamo possano essere applicati ad altre sfide nella sintesi organica, "dice Ryan Shenvi, dottorato di ricerca, un professore di chimica presso Scripps Research e autore senior dello studio.

Creare un prezioso composto naturale

Bilobalide, che si è evoluto nell'albero del ginkgo, probabilmente per proteggere le sue foglie dagli insetti, blocca un recettore delle cellule nervose degli insetti chiamato RDL. Il fatto che la molecola uccida gli insetti ma sembra abbastanza sicura nei mammiferi e si disperde rapidamente nell'ambiente ha attirato l'interesse per la protezione sicura delle colture.

Bilobalide è molto promettente per l'uso medicinale, con prove che è relativamente sicuro per gli esseri umani. Blocca i recettori delle cellule cerebrali umane chiamati recettori GABAA, che sono cugini evolutivi dei recettori RDL degli insetti. Un intrigante studio del 2007 ha scoperto che il composto potrebbe invertire i deficit cognitivi e di memoria nei topi con una condizione neurologica che modella la sindrome di Down umana, mentre altri studi hanno suggerito che potrebbe proteggere le cellule cerebrali da alcuni tipi di danni.

Sebbene il bilobalide naturale sia sintetizzato da enzimi specializzati nelle cellule dell'albero del ginkgo, i chimici vorrebbero poterlo realizzare in laboratorio con tecniche di chimica organica. In questo modo, potrebbero ottenere grandi quantità del composto e modificarlo per esplorarne e ottimizzarne le proprietà.

Ma la sintesi del bilobalide è sempre stata una grande sfida per gli scienziati, perché la molecola racchiude un insieme relativamente complesso di atomi, inclusi otto ossigeni reattivi, in una struttura chimica strana e molto compatta. Se potessero vincere quella sfida, i chimici avrebbero un modo per produrre molecole di valore potenzialmente enorme.

"Quando hai una complessità che è condensata in quella misura, inizi a vedere interessanti proprietà emergenti, " dice Shenvi.

La "densità di informazioni" porta una profonda comprensione

Nello studio, Shenvi e i suoi colleghi hanno valutato la loro sintesi in 11 fasi di bilobalide, raggiunto nel 2019, così come due sintesi di bilobalide più lunghe che erano state pubblicate in precedenza.

Con l'aiuto della modellazione computazionale del collaboratore Kendall Houk, dottorato di ricerca, la Saul Winstein Distinguished Research Chair in Chimica Organica presso l'UCLA, e una teoria formale del "contenuto delle informazioni molecolari" pubblicata nel 2016 dal ricercatore tedesco Thomas Böttcher, hanno sviluppato un concetto di "densità di informazioni" - essenzialmente, complessità divisa per volume molecolare e utilizzato per analizzare le sintesi di bilobalide.

La loro analisi ha mostrato che il bilobalide, anche rispetto ad altri di derivazione naturale, molecole compatte e biologicamente attive, ha una densità di informazioni molto elevata, e che il suo contenuto informativo proviene principalmente dai suoi atomi di ossigeno e dalla sua struttura asimmetrica di carbonio.

Il lavoro ha rivelato che la sintesi del bilobalide del laboratorio Shenvi era efficiente grazie all'accoppiamento dei frammenti, ovvero alla fusione di molecole contenenti ossigeno già complesse, e quindi all'adozione di attente modifiche per superare le insolite proprietà emergenti del sistema.

I principi chimici sviluppati dal team danno un senso alla loro sintesi di bilobalide e alla sua maggiore efficienza rispetto alle sintesi precedenti, ma sono applicabili anche a molti altri problemi irrisolti che coinvolgono la sintesi di molecole naturali, dicono i ricercatori.

Come parte del lavoro, coautore Stefano Forlì, dottorato di ricerca, ha scritto uno script per computer nel linguaggio di codifica Python per automatizzare il calcolo delle informazioni molecolari, che può essere altrimenti laborioso, al ritmo di oltre 100, 000 molecole al minuto. (Lo script è disponibile per il download.) Forlì è assistente professore presso il Dipartimento di Biologia Strutturale e Computazionale dello Scripps Research.

Investigatrice collaboratrice Marisa Roberto, dottorato di ricerca, professore presso il Dipartimento di Medicina Molecolare presso Scripps Research, studiato l'attività del bilobalide e di un'altra molecola densa di informazioni, jiadifenolide, che anche il team di Shenvi ha recentemente sintetizzato. Negli studi sui roditori, ha scoperto che sia il bilobalide che il jiadifenolide hanno mostrato risultati promettenti come bloccanti del GABAA relativamente potenti e sicuri, suggerendo il potenziale per essere tradotto in farmaci per condizioni psichiatriche che comportano un'attività anormale del GABAA.

"Il sistema GABA è drammaticamente alterato nei disturbi neuropsichiatrici come l'alcolismo e altre forme di dipendenza, per i quali uno o entrambi questi composti potrebbero un giorno rivelarsi utili, "dice Roberto.