I chimici della National University of Singapore hanno scoperto reazioni divergenti controllate da catalizzatore per sintetizzare tre diverse classi di composti biciclici di medie dimensioni dagli stessi materiali di partenza per lo sviluppo di molecole di farmaci terapeutici.

I prodotti naturali contenenti anelli di medie dimensioni sono stati sfruttati dalla natura per affrontare vari obiettivi biologici impegnativi. Però, composti sintetici di questo tipo sono raramente utilizzati nella scoperta di farmaci, in gran parte a causa della mancanza di metodi di sintesi affidabili. Cicloaddizione intermolecolare di ordine superiore, in cui due materiali di partenza sono "cuciti" insieme alle due estremità, fornisce un grande potenziale per costruire composti ciclici complessi da semplici blocchi di costruzione. Sfortunatamente, tali trasformazioni per preparare anelli di medie dimensioni sono spesso afflitte da percorsi di reazione competitivi e bassi livelli di sito e stereo-selettività. I metodi per realizzare un controllo preciso per la sintesi di questa classe di composti rappresentano una sfida irrisolta nella chimica organica.

Un gruppo di ricerca guidato dal Prof Zhao Yu, del Dipartimento di Chimica, NUS ha raccolto questa sfida negli ultimi anni e ha ottenuto alcune preparazioni altamente efficienti di diversi eterocicli a 9-10 membri. La chiave del loro successo è lo sforzo continuo per identificare nuovi e adatti partner incrociati che possono subire un'efficiente cicloaddizione per preparare selettivamente anelli di medie dimensioni (preferibilmente agli analoghi di anelli più piccoli). Recentemente, hanno inventato un intrigante sistema catalitico per preparare nuovi composti biciclici (mostrato nella figura sotto). L'aspetto più significativo di questa chimica era che non uno, ma tre diverse classi di composti ad anello biciclici di medie dimensioni sono state ottenute con alta efficienza e stereoselettività dallo stesso insieme di molecole di partenza. La scelta di diversi ligandi per il sistema catalitico del palladio è stato il fattore determinante per tale interruttore di reattività. Anche studi meccanicistici e calcoli della teoria del funzionale della densità hanno fornito un quadro completo di come funzionano queste reazioni e da dove deriva la selettività.

Il professor Zhao ha detto, "Il piano di ricerca iniziale era quello di sviluppare un catalizzatore che consentisse la formazione selettiva di una classe di composti ad anello biciclici di medie dimensioni che non erano mai stati raggiunti prima, quindi rappresenterebbe un nuovo spazio chimico per la scoperta di farmaci. Però, nel corso del nostro lavoro, abbiamo scoperto che cambiando le condizioni di reazione, si potrebbero ottenere tre composti biciclici di medie dimensioni scheletricamente differenti con alti rapporti di conversione. Tali sintesi divergenti ad alta efficienza miglioreranno notevolmente la capacità dei chimici di accedere a nuovi spazi chimici per fornire una libreria più ampia di potenziali farmaci candidati".