La civiltà umana nel 21° secolo è ampiamente sostenuta dalle moderne tecnologie chimiche. Le materie prime utilizzate nella fabbricazione di una vasta gamma di prodotti, dall'abbigliamento alla plastica e ai prodotti farmaceutici, sono prodotti principalmente attraverso un'efficiente conversione catalitica di materie prime chimiche a basso costo in materie prime organiche a valore aggiunto. In molti casi, le reazioni chimiche che coinvolgono i composti organici avvengono attraverso intermedi di reazione di breve durata, come i carbocationi.

I carbocationi sono specie chimiche contenenti un atomo di carbonio caricato positivamente. Generalmente, queste molecole sono altamente reattive verso molte trasformazioni chimiche, e si verificano frequentemente in molte reazioni chiave che hanno rivoluzionato la chimica organica sintetica e fisica. L'intermediazione carbocationica è nota per essere responsabile di un'ampia gamma di reazioni fondamentali, come la sostituzione, eliminazione, e riordino. L'utilizzo di queste reazioni ha ampliato significativamente il repertorio di approcci retrosintetici disponibili nella sintesi chimica. A causa della sua vasta influenza nel campo della chimica organica, il Premio Nobel per la chimica 1994 è stato assegnato in riconoscimento del progresso nella chimica dei carbocationi.

Però, l'instabilità intrinseca del carbocatione diventa spesso un importante collo di bottiglia nella chimica di sintesi. I carbocationi sono intermedi di breve durata nella maggior parte delle reazioni, e mentre la loro vita può variare a seconda del tipo di reazione, di solito è in una scala di pochi nanosecondi, che sono miliardesimi di secondo, o più breve. Perciò, è estremamente difficile controllarne la reattività o eseguire l'osservazione spettroscopica. Per queste ragioni, l'accessibilità catalitica della reazione mediata dai carbocationi è stata ampiamente limitata, ed è anche difficile sopprimere la formazione indesiderata di altri prodotti collaterali.

Per affrontare questo problema, un team di ricercatori guidati dal Prof. Chang Sukbok presso il Center for Catalytic Hydrocarbon Functionalizations all'interno dell'Institute for Basic Science (IBS, Corea del Sud) hanno sviluppato un nuovo catalizzatore in grado di accedere agli intermedi carbocationici transitori per ottenere una reazione di eliminazione regiocontrollata. Utilizzando questo nuovo catalizzatore, sono riusciti a produrre due tipi di molecole a forma di anello chiamate γ- e β-lattamici, che sono molto ricercati in sintetico, biologico, e chimica farmaceutica.

I catalizzatori tradizionali sono per lo più limitati alla generazione degli intermedi carbocationici e non influenzano la regioselettività della reazione. Perciò, spesso è necessario aggiungere costosi percorsi di eliminazione per rimuovere i prodotti indesiderati. I ricercatori di IBS hanno sfidato questo problema sviluppando un sistema catalitico multiforme. Nel 2018, hanno sviluppato indipendentemente un nuovo catalizzatore di iridio che converte gli idrocarburi in versatili γ-lattamici, un'impresa tecnologica che è stata pubblicata in Scienza . Questo catalizzatore è stato ulteriormente riproposto per impegnarsi direttamente sia nella generazione che nella conversione selettiva di intermedi carbocationici. La chiave del successo è che il catalizzatore personalizzato genera temporaneamente specie Ir-nitrenoidi, la cui elettrofilia è sufficientemente elevata da accedere a specie di carbocationi e inserire legami in doppi legami carbonio-carbonio.

In questo studio, una simulazione di chimica quantistica ha utilizzato il diossazolone come substrato modello per analizzare in dettaglio il meccanismo di reazione e trovare la struttura ottimale dei potenziali catalizzatori. Secondo tali previsioni del computer, hanno identificato che un ligando nel catalizzatore può svolgere un ruolo critico di base interna per estrarre selettivamente un protone specifico tra due siti concorrenti all'interno di un carbocatione. Attraverso un'ulteriore ottimizzazione, hanno realizzato un nuovo catalizzatore di alta qualità con una selettività senza precedenti (> 95%) per i prodotti allilammidici desiderati rispetto agli enamidi.

Questo catalizzatore personalizzato era facilmente applicabile per la preparazione di -lattamici e un processo più impegnativo di produzione di -lattamici. I -lattamici sono stati riconosciuti come un motivo strutturale chiave nelle molecole sia naturali che sintetiche, che comprendono una serie di farmaci utilizzati nella terapia del cancro. D'altra parte, Il -lattamico è una delle classi più importanti di agenti antibiotici e prodotti farmaceutici, come esemplificato dalla penicillina G e dai suoi derivati.

Oltre alla sua capacità di controllare la regioselettività, l'uso del nuovo catalizzatore si estende ulteriormente alle reazioni asimmetriche. Il catalizzatore è anche riuscito a sintetizzare composti chirali con un'eccellente enantioselettività fino al 98%. La sintesi enantioselettiva è estremamente importante nell'industria farmaceutica, poiché la stessa molecola con diversa chiralità può avere un'attività biologica completamente diversa. Per esempio, (R)-enantiomero della talidomide fornisce effetti terapeutici, mentre il suo (S)-enantiomero causa difetti alla nascita. Poiché il processo di separazione è costoso, molti farmaci sono venduti come miscele racemiche. Perciò, si prevede che questa tecnologia troverà applicazioni diffuse nella chimica farmaceutica per sintetizzare un'ampia classe di farmaci clinici riducendo al minimo i loro effetti collaterali.

Il professor Chang ha detto, "La ricerca è stata avviata dal Dr. HONG Seung Youn che ha avuto questa idea creativa. Ha anche guidato attivamente l'indagine teorica e gli esperimenti di questo studio. Questi risultati non hanno solo fatto nuovi progressi accademici che hanno aperto una nuova strada per l'accesso al carbocatione temporaneo intermedi, ma provocherà anche ulteriori sviluppi con molte applicazioni intriganti."

Questa ricerca è stata pubblicata in Catalisi della natura il 21 dicembre 2020.