L'enzima colina acetiltransferasi (ChAT) catalizza la sintesi del neurotrasmettitore acetilcolina e potrebbe essere una molecola bersaglio per i prodotti farmaceutici. Un gruppo di ricerca svedese ha ora determinato il meccanismo mediante il quale l'arilvinilpiridinio (AVP), una classe nota di inibitori di ChAT, funzioni. Come riportano sul giornale Angewandte Chemie , ChAT produce l'agente stesso legando il coenzima A (CoA) all'AVP.

L'acetilcolina trasmette gli impulsi nervosi nelle sinapsi, tra l'altro. Cambiamenti nella quantità o attività di ChAT, che produce acetilcolina dalla colina e acetilcoenzima A (AcCoA), sono stati osservati in una varietà di malattie, come il morbo di Alzheimer, schizofrenia, interruzione congenita della conduzione del segnale tra nervi e muscoli, e infezioni virali croniche. Inoltre, l'inibizione di ChAT potrebbe servire come trattamento efficace per l'avvelenamento da neurotossine organofosfati.

Ad oggi, inibitori di ChAT adatti non erano disponibili. I composti di arilvinilpiridinio (AVP) erano buoni inibitori in vitro, ma il loro profilo farmacologico si è rivelato inconsistente. Un team dell'Agenzia svedese per la ricerca sulla difesa e dell'Università di Umeå (Svezia) guidato da Fredrik Ekström è stato ora in grado di chiarire il meccanismo di inibizione degli AVP e fornire approfondimenti che potrebbero essere utilizzati come base per lo sviluppo di inibitori ChAT con una migliore efficacia e bioattività.

I ricercatori sono stati in grado di dimostrare che i veri agenti bioattivi non sono gli AVP stessi, ma l'addotto che formano con CoA. Il collegamento di questi due componenti viene effettuato dallo stesso ChAT. L'enzima costruisce il proprio inibitore a partire da un precursore esogeno (AVP) e da un co-substrato endogeno (CoA). La reazione è un'insolita idrotiolazione, che forma un legame tra il gruppo tiolico del CoA e il gruppo vinilico dell'AVP.

I domini leganti e catalitici in ChAT formano uno stretto "tunnel" che attraversa l'enzima. Gli studi cristallografici a raggi X del ChAT umano in presenza di CoA e AVP hanno mostrato che l'addotto inibente è incorporato in profondità all'interno di questo tunnel. Le interazioni con le tasche idrofobiche vicino al sito di legame della colina hanno effetti significativi sulla forza degli inibitori di ChAT.

I ricercatori sperano che le loro scoperte consentano lo sviluppo di nuovi inibitori ChAT con una maggiore forza e durata dell'attività.