Fig. 1 Strategie sintetiche verso il parallelo, omo- ed eterodimeri di legame bidisolfuro antiparallelo e ciclico di VP/OT. Gruppi protettivi ortogonali utilizzati:Acm, acetamidometil; Npy, 3-nitro-2-piridilsolfenile; Trt, tritile. Gli amminoacidi sono rappresentati come cerchi, sono evidenziati i residui di cisteina. Il cerchio grigio scuro rappresenta rink-amide- (strategia a–c) e 2-clorotritil-resina (d). *indica l'ammide C-terminale. Condizioni:(i) TFA:H 2 O:TIS, rt, 1,5 ore; (ii) aria, 6 M GdnHCl/0,2 M NH 4 HCO 3 , pH 8,2; 24 ore; (iii) io 2 , 20 mM HCl, 80% MeOH (acquoso); (iv) argon, 6 M GdnHCl/0,2 M NH 4 OAc, pH 4,5; (v) NaNO 2 , pH 3, 6 M GdnHCl/0,2 M NaH 2 PO 4 , 2 mm, -20 °C, 15 min poi MesNa, pH 7,5, 0,2 mm, rt, Su. Scienze chimiche (2021). DOI:10.1039/D0SC05501H
I ricercatori MedUni Vienna guidati da Christian Gruber dell'Istituto di Farmacologia, con collaboratori internazionali, hanno dimostrato che è possibile dimerizzare i neuropeptidi umani ossitocina e vasopressina senza perdere gran parte della loro efficacia. I ricercatori sono stati ispirati da un neuropeptide naturale della locusta sotto forma di un dimero di due molecole simili alla vasopressina. "Apportando modifiche strutturali alla composizione e all'orientamento dei dimeri, siamo riusciti a modificare la loro attività farmacologica per ottenere l'inibizione selettiva o l'attivazione del recettore umano della vasopressina V1a, " spiega Christian Gruber di MedUni Vienna. Markus Muttenthaler dell'Università di Vienna aggiunge:"La dimerizzazione è una strategia spesso osservata in Natura per ottimizzare la stabilità o la modalità di azione. Un buon esempio di ciò è l'insulina, che è anche un dimero di due diversi peptidi."
Sistema di segnalazione ossitocina-vasopressina di 600 milioni di anni
I ricercatori hanno utilizzato una strategia unica per la scoperta di nuove molecole di ossitocina e vasopressina con diverse proprietà farmacologiche, sfruttando i vantaggi delle somiglianze evolutive del sistema di segnalazione ossitocina-vasopressina che si è evoluto per la prima volta circa 600 milioni di anni fa ed è ampiamente distribuito nel regno animale. Queste nuove sonde farmacologiche forniscono nuove informazioni sulla funzione dei recettori e potrebbero anche rappresentare nuovi indizi terapeutici per diversi disturbi.
"Il nostro concetto è tanto innovativo quanto affascinante:prendi un neuropeptide insetto, studiarne la struttura e replicarla con piccole modifiche chimiche per ottenere indicazioni terapeutiche per le malattie umane, " spiegano Gruber e Muttenthaler. "È altrettanto importante rendere disponibili queste nuove molecole come strumenti di ricerca. Solo sviluppando molecole selettive per il sottotipo di recettore è possibile studiare la rilevanza fisiologica di questi sistemi di segnalazione".
Funzioni del sistema di segnalazione ossitocina-vasopressina studiato
I ricercatori mirano a spiegare la rilevanza farmacologica e fisiologica di questo sistema di segnalazione. "Abbiamo studiato la funzione di questo sistema di segnalazione nelle formiche e abbiamo scoperto che il sistema ormonale ossitocina-vasopressina regola il foraggiamento, attività fisica e metabolismo." I ricercatori quindi presumono che l'ossitocina non sia semplicemente un "ormone dell'amore, ", ma potenzialmente agisce anche come soppressore dell'appetito, un'applicazione che vale la pena indagare.
