L'inibizione delle interazioni patologiche proteina-proteina è un approccio promettente per il trattamento di un gran numero di malattie, comprese molte forme di cancro. Un team di ricercatori ha ora sviluppato un peptide biciclico che si lega alla -catenina, una proteina associata a determinati tipi di tumore. Il segreto del loro successo è la natura ciclica e la forma a forcina del peptide, che imita una struttura proteica naturale, riportano sul giornale Angewandte Chemie .

A causa delle vaste regioni proteiche coinvolte nelle interazioni proteina-proteina, approcci terapeutici che coinvolgono piccole molecole spesso non hanno successo. I mimetici proteici sono alternative che imitano la struttura spaziale dei segmenti di legame dei partner naturali di legame alle proteine. Sebbene -fogli-strutture proteiche costituite da diverse catene peptidiche allungate disposte fianco a fianco, simile a un foglio di carta piegato come una fisarmonica, spesso svolgono un ruolo nell'interazione delle proteine, raramente sono stati usati come base per la mimetica. Ciò è in parte dovuto al fatto che hanno problemi a entrare nella cella di destinazione, e quindi, non riesce a raggiungere la proteina patogena.

Guidato da Tom N. Grossmann, un team internazionale della Vrije Universiteit Amsterdam (Paesi Bassi), Università degli Studi di Napoli "Federico II" (Italia), così come AstraZeneca (Cambridge, UK), ha ora riportato la progettazione di mimetici -sheet che inibiscono la proteina oncogenica intracellulare -catenina. La -catenina è un componente della via di segnalazione Wnt e attiva i fattori delle cellule T (TCF), che alla fine stimolano la crescita e la proliferazione cellulare. L'iperattivazione della via Wnt è associata a varie forme di cancro. L'inibizione dell'interazione tra -catenina e TCF è quindi un approccio terapeutico interessante.

Sulla base della struttura nota della -catenina quando è in un complesso con una proteina, il team ha prima prodotto un partner vincolante per la -catenina. Questo partner è un peptide a forma di anello che forma un breve, foglio β antiparallelo, noto come struttura a forcina, quando è legato alla -catenina, come dimostrato da un'analisi della sua struttura cristallina. L'idea era di fissare questo peptide ciclico sotto forma di forcina introducendo un ponte aggiuntivo. Questo genera una struttura biciclica che rafforza il legame con la -catenina. Utilizzando una serie di diverse varianti sintetizzate, il team è stato in grado di identificare diversi peptidi biciclici con un'elevata affinità per la -catenina. Tra questi, hanno trovato un composto che (diverso dal peptide ciclico originale) penetra con successo nelle cellule e inibisce significativamente la cascata del segnale Wnt oncogenico.

Questo mimetico -sheet biciclico di nuova concezione rappresenta quindi un possibile punto di partenza per lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali che inibiscono la segnalazione cellulare di Wnt. Questa strategia potrebbe essere utilizzata anche per la progettazione di ulteriori inibitori di altre interazioni proteina-proteina mediate da fogli .