Astratto grafico. Credito:Élise Rouleau-Turcotte et al, Molecular Cell (2022). DOI:10.1016/j.molcel.2022.06.011
Nuove informazioni strutturali su un bersaglio enzimatico nella medicina del cancro potrebbero aiutare lo sviluppo di inibitori di prossima generazione. L'enzima, chiamato PARP1, rileva il danno al DNA e invia un segnale cellulare per eseguire la riparazione. L'attività di PARP1 è importante per molti tipi di cancro, il che lo rende un bersaglio attraente per i trattamenti.
Studi clinici hanno dimostrato che gli inibitori di PARP1 possono essere usati come trattamenti antitumorali, agendo interrompendo la replicazione del DNA e riparando per uccidere le cellule tumorali. Più recentemente, i ricercatori hanno iniziato a esplorare se PARP1 può essere utilizzato anche come bersaglio nei trattamenti di altre malattie, tra cui l'Alzheimer e il morbo di Parkinson, dove la riduzione dell'iperattività di PARP1 può aiutare le cellule a sopravvivere.
Per la prima volta, i ricercatori dell'Université de Montréal e dell'Istituto di ricerca sul cancro nel Regno Unito hanno catturato un'"istantanea" di PARP1 nello stato attivo che adotta dopo aver rilevato un danno al DNA. La nuova ricerca del team, pubblicata sulla rivista Molecular Cell , migliora la nostra comprensione del comportamento di questi enzimi e apre la strada alla prossima generazione di inibitori di PARP1.
I dati sulla diffrazione dei raggi X che hanno prodotto queste informazioni sono stati ottenuti utilizzando la linea di luce CMCF presso la Canadian Light Source (CLS) presso l'Università del Saskatchewan e l'Advanced Light Source negli Stati Uniti
La regione di PARP1 che gli inibitori attaccano è abbastanza mobile, il che rende difficile comprendere appieno questo obiettivo mobile, ha affermato il dottor John Pascal, professore presso il Dipartimento di Biochimica e Medicina Molecolare dell'Università di Montréal e membro di questo gruppo di ricerca.
Alcuni inibitori coinvolgono le regioni dinamiche di PARP1 e possono agire come una chiave inglese incastrata in una ruota o come un fermaporta sotto una porta, aiutando efficacemente a bloccare PARP1 sul danno al DNA, ha spiegato Pascal. "Questa modalità di inibizione potrebbe migliorare il meccanismo di uccisione delle cellule tumorali". Al contrario, gli inibitori che evitano le regioni dinamiche e mancano dell'effetto "doorstop" potrebbero essere più adatti per le malattie neurodegenerative, dove l'obiettivo è la conservazione delle cellule piuttosto che l'uccisione delle cellule. + Esplora ulteriormente
