La Scripps Research e l'Università della California, Los Angeles, hanno sviluppato metodi per modificare un'ampia classe di composti chimici comunemente usati per costruire molecole di farmaci. L'immagine mostra come questa modifica molecolare tramite l'attivazione di CH funzionerebbe in qualsiasi sito del composto e in qualsiasi ordine. Credito:Scripps Research
I chimici della Scripps Research e dell'Università della California, Los Angeles, hanno sviluppato metodi per la modifica precisa e flessibile di un'ampia classe di composti chimici chiamati aza-areni biciclici, che sono comunemente usati per costruire molecole di farmaci.
Il traguardo storico, riportato il 9 agosto 2022 su Natura , riflette un nuovo approccio potente che generalmente offre una progettazione molecolare molto più semplice e flessibile, consentendo ai chimici di sintetizzare innumerevoli prodotti chimici, inclusi potenziali farmaci di successo, che in precedenza erano fuori portata.
"Questi nuovi metodi forniscono efficacemente ai chimici un toolkit unificato, pratico e in fase avanzata di 'editing molecolare' per modificare gli aza-areni biciclici nei siti desiderati in qualsiasi ordine desiderato, ampliando notevolmente la diversità di farmaci e altre molecole utili che potrebbero essere costruite da questi composti di partenza popolari", afferma il co-leader dello studio Jin-Quan Yu, Ph.D., il Bristol Myers Squibb Endowed Chair in Chemistry e Frank e Bertha Hupp Professor of Chemistry presso Scripps Research.
Yu e il suo laboratorio hanno collaborato alla ricerca con il laboratorio di Kendall Houk, Ph.D., Distinguished Research Professor presso il Dipartimento di Chimica e Biochimica dell'UCLA. I primi autori dello studio sono stati i ricercatori post-dottorato Zhoulong Fan, Ph.D., e Xiangyang Chen, Ph.D., rispettivamente dei laboratori Yu e Houk.
Costruire molecole organiche con tecniche di chimica di laboratorio, una pratica nota come sintesi organica, è sempre stato più impegnativo che costruire cose su scala macro. A livello molecolare, il modo in cui gli insiemi di atomi si muovono e si legano tra loro è governato da un insieme di forze estremamente complesso. Sebbene i chimici abbiano sviluppato centinaia di reazioni in grado di trasformare i composti di partenza in altri composti, non avevano kit di strumenti per modificare i centri di carbonio diffusi contenenti solo legami carbonio-idrogeno.
L'obiettivo ambizioso, o "Santo Graal", di molti chimici sintetici è stato quello di sviluppare metodi di modifica molecolare flessibili e universali che modificano il maggior numero possibile di atomi di carbonio in qualsiasi sito rompendo i legami carbonio-idrogeno nelle molecole di partenza. In particolare, i chimici di sintesi hanno voluto, in modo semplice e snello, modificare l'atomo di loro scelta, tipicamente il carbonio, sulla spina dorsale di una data molecola organica, e modificare più di uno di questi atomi di carbonio sulla molecola, e in qualsiasi ordine.
Questa capacità renderebbe la costruzione di nuove molecole semplice come creare una frase cambiando le singole parole a piacimento. Ma la difficoltà di escogitare reazioni che possono indirizzare una modifica a un atomo specifico, e non altri che potrebbero essere virtualmente identici in termini chimici tradizionali, tende a far sembrare il concetto di editing molecolare un sogno impossibile.
Il nuovo metodo ha trasformato questo sogno in realtà, almeno rispetto a una delle classi più comuni di molecole di partenza utilizzate dai chimici farmaceutici. Gli aza-areni biciclici sono molecole organiche relativamente semplici che includono due dorsali ad anello, costituite principalmente da atomi di carbonio ma con almeno un atomo di azoto. Una miriade di farmaci esistenti e composti naturali rilevanti dal punto di vista medico sono costruiti da scaffold biciclici di aza-arene.
I nuovi metodi consentono ai chimici di modificare selettivamente più atomi di carbonio, quando sono legati a semplici atomi di idrogeno, in vari siti su aza-areni biciclici. La modifica flessibile di questi siti consente nuove strutture potenzialmente rilevanti dal punto di vista farmaceutico che in precedenza erano difficili da sintetizzare.
I nuovi metodi sono varianti di un approccio chiamato funzionalizzazione CH (carbonio-idrogeno):rimuovere un atomo di idrogeno standard da un atomo di carbonio e sostituirlo con un insieme più complesso di atomi. La funzionalizzazione CH è concettualmente il modo più semplice per aggiungere complessità a una molecola di partenza e il laboratorio Yu è noto per le sue numerose innovazioni in questo campo.
I nuovi metodi impiegano molecole ausiliarie appositamente progettate, denominate modelli direttivi, che si ancorano in modo reversibile alla molecola di partenza e, come le gru edili, dirigono in modo efficiente la funzionalizzazione del CH nei siti desiderati. I modelli sono considerati "catalitici" perché dirigono le reazioni ma non vengono consumati da esse, e quindi continuano a funzionare senza la necessità di un costante rifornimento.
"Un aspetto chiave del nostro nuovo approccio è che i modelli dirigono la funzionalizzazione CH non sulla base di criteri elettronici tradizionali, ma invece sulla distanza e sulla geometria del percorso verso il bersaglio", afferma Yu.
Il nuovo insieme di tecniche dovrebbe essere facile da usare per i chimici e dovrebbe essere adottato rapidamente dall'industria farmaceutica e da altre industrie chimiche, aggiunge.
"Prevediamo inoltre di ampliare presto questo approccio ad altre classi di composti di partenza", afferma Yu. + Esplora ulteriormente
