MmpL3 è il principale obiettivo per la scoperta di nuovi farmaci antitubercolari. Zgurskaya e coautori hanno isolato questo bersaglio dalle cellule batteriche e lo hanno ricostituito in membrane artificiali. Questo crea un potente strumento per caratterizzare e sviluppare nuovi farmaci. Credito:Helen Zgurskaya
Il Mycobacterium tuberculosis, l'agente eziologico della tubercolosi, rimane la principale causa di malattie infettive in tutto il mondo, colpendo circa un quarto della popolazione mondiale. Il trattamento delle infezioni è problematico a causa dell'emergere di ceppi resistenti ai farmaci; tuttavia, la professoressa Helen Zgurskaya dell'Università dell'Oklahoma, esperta di resistenza agli antibiotici, sta conducendo la ricerca su nuovi potenziali trattamenti terapeutici per la malattia.
Zgurskaya, professore di ricerca incrociata di George Lynn presso il Dipartimento di Chimica e Biochimica del Dodge Family College of Arts and Sciences, è l'autore corrispondente dell'articolo "L'attività di trasferimento di protoni dell'MmpL3 ricostituito è modulata da substrati mimici e inibitori", pubblicato in Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze .
"Questa è una delle malattie infettive più spaventose che colpisce miliardi di persone in tutto il mondo", ha affermato Zgurskaya. "Come molte altre infezioni batteriche, sta diventando più resistente agli antibiotici. Attualmente, il trattamento richiede una combinazione di antibiotici assunti dai pazienti per sei mesi, ma ora immagina che la malattia non risponda al trattamento. Siamo fuori dalle opzioni terapeutiche per questa infezione e abbiamo bisogno di nuovi farmaci. L'articolo che abbiamo pubblicato è incentrato sulla comprensione di come nuovi inibitori scoperti di recente uccidano l'agente patogeno".
Il team di ricercatori, che comprendeva Casey Stevens, Ph.D., ricercatore associato post-dottorato Svitlana Babii e ricercatore assistente professore Jitender Mehla, ha studiato il trasportatore MmpL3 e i suoi analoghi che sono importanti per la fisiologia del Mycobacterium tuberculosis e la scoperta di farmaci antimicobatterici. Questi trasportatori sono fondamentali per assemblare la membrana batterica esterna necessaria per la crescita batterica e la resistenza agli antibiotici. In questo studio, i ricercatori hanno purificato e ricostituito con successo MmpL3 e suoi analoghi in membrane artificiali. Hanno anche generato una serie di imitazioni di substrati e inibitori specifici di questi trasportatori e ne hanno analizzato le attività e le proprietà.
I ricercatori hanno scoperto che tutte le proteine ricostituite facilitano la traslocazione di protoni attraverso le membrane, ma gli analoghi studiati di MmpL3 differiscono notevolmente nelle loro risposte al pH e nelle interazioni con imitazioni del substrato e inibitori dell'indolo-2-carbossammide. I loro risultati suggeriscono inoltre che alcuni inibitori aboliscono l'attività di trasporto di MmpL3 e dei suoi analoghi mediante l'inibizione della traslocazione di protoni.
Lo studio fornisce una base biochimica per comprendere il meccanismo di questi trasportatori e la loro inibizione da parte di composti di piccole molecole che faciliteranno lo sviluppo di nuovi antibiotici efficaci.
Zgurskaya prevede che il passo successivo sarà quello di utilizzare i metodi e le tecniche sviluppate dal team per analizzare altri inibitori per identificare quelli più efficaci, che si spera possano poi essere sottoposti a studi clinici.
Per questa ricerca, il team dell'OU ha collaborato con scienziati della Colorado State University, della Creighton University e del Georgia Institute of Technology. + Esplora ulteriormente
