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La proteomica basata sulla spettrometria di massa è la scienza dei big data delle proteine che consente il monitoraggio dell'abbondanza di migliaia di proteine in un campione contemporaneamente. Pertanto, è una lettura particolarmente adatta per scoprire quali proteine sono prese di mira da qualsiasi piccola molecola. Un team di ricerca internazionale ha studiato questo utilizzando la proteomica chimica.
Gli inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC) sono una classe di farmaci utilizzati in oncologia. Un gruppo di ricerca internazionale che coinvolge scienziati della Technical University of Munich (TUM), della Cornell University di Ithaca (USA), del German Cancer Research Center (DKFZ) di Heidelberg e della Martin Luther University di Halle-Wittenberg ha ora studiato gli effetti di alcuni HDAC farmaci in modo più dettagliato. Gli scienziati hanno studiato se questi epifarmaci influiscono su proteine diverse dagli HDAC che sono progettati per inibire.
"Per fare ciò, il metodo di scelta è rappresentato dalla deconvoluzione target mediante proteomica chimica. Quindi, abbiamo prima creato nuovi strumenti chimici, le cosiddette matrici di affinità, che ci avrebbero consentito di profilare sistematicamente gli HDAC", spiega il dott. Guillaume Médard, capogruppo per la proteomica chimica presso la cattedra TUM di Proteomica e Bioanalitica diretta dal Prof. Bernhard Küster.
Profilazione dei farmaci HDAC mediante proteomica chimica
"Ho profilato 53 farmaci e la maggior parte di loro, ma non tutti, hanno raggiunto l'obiettivo HDAC previsto", ha affermato Severin Lechner, dottoranda presso la TUM School of Life Sciences. "Ci sono state, tuttavia, alcune sorprese. I farmaci utilizzati in centinaia di studi scientifici non erano così selettivi come si pensava. Molti avevano obiettivi aggiuntivi che non erano noti in precedenza".
Questi risultati evidenziano il potere degli approcci proteomici, in quanto possono sondare il legame a migliaia di proteine contemporaneamente. Infine, il team ha identificato diverse molecole con un'eccezionale selettività, rendendole gli inibitori preferiti per futuri studi scientifici.
Il panorama di riferimento dei farmaci HDAC
"La scoperta più inaspettata è stata che MBLAC2 è fuori bersaglio per metà delle molecole profilate", continua Lechner. Questa proteina non è ben caratterizzata. Per coincidenza, il team della prof.ssa Maurine Linder a Cornell ha svolto ricerche su di esso allo stesso tempo. I due gruppi hanno collaborato e hanno confermato che la proteina è effettivamente ostacolata nello svolgere la sua funzione in presenza dei farmaci.
Lavorando con il gruppo del Prof. Michael Pfaffl al TUM, Lechner ha esaminato gli effetti fenotipici inspiegabili di alcuni farmaci e ha dimostrato che l'inibizione o il knock-down di MBLAC2 porta a un accumulo di vescicole extracellulari nello spazio extracellulare. Le vescicole extracellulari sono piccole particelle legate alla membrana secrete dalle cellule e trasportate attraverso l'intero corpo per trasmettere biomolecole e informazioni tra cellule e tessuti.
Ricerca fondamentale per fare gli epifarmaci di domani
"Siamo entusiasti perché abbiamo scoperto un nuovo attore in questo campo della biologia che comprende in particolare gli esosomi, che svolgono ruoli cruciali in neurologia, immunologia e oncologia", spiega Médard. "Stiamo ora progettando molecole che colpiscono solo MBLAC2 in modo da poter sondare questa oscura proteina in una gamma di sistemi modello".
Questo studio sarà utile a coloro che desiderano utilizzare gli inibitori dell'HDAC per sondaggi biologici o per uso terapeutico. Aiuta a scegliere lo strumento chimico giusto. È anche un prezioso insieme di dati per i chimici medicinali che hanno bisogno di capire in che modo le strutture chimiche si relazionano alla potenza e alla selettività per produrre gli epifarmaci di domani.
La ricerca è stata pubblicata su Nature Chemical Biology . + Esplora ulteriormente
