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La moderna scoperta di farmaci è un processo costoso e complicato. Per produrre un singolo medicinale sono spesso necessari centinaia di scienziati e almeno un decennio. Uno dei passaggi più critici in questo processo è il primo:identificare nuovi composti chimici che potrebbero essere sviluppati in nuovi farmaci.
I ricercatori fanno molto affidamento sui saggi biologici per identificare potenziali farmaci candidati. Questi test misurano la capacità di un composto di agire su un obiettivo biologico di interesse. I candidati che si presentano come un "successo" interagendo con un target di interesse (come l'inserimento in un sito di legame sul target) passano a ulteriori studi e sviluppi. I progressi nella tecnologia chiamata screening ad alto rendimento hanno consentito ai ricercatori di eseguire migliaia di composti attraverso saggi biologici in breve tempo, semplificando notevolmente il processo.
Ma alcuni di questi "colpi" in realtà non interagiscono con il bersaglio come previsto. E per il ricercatore incauto, questo può portare in una tana del coniglio di tempo e denaro persi.
Sono un chimico medicinale che lavora nel campo della scoperta di farmaci da oltre 26 anni e una delle maggiori sfide che ho dovuto affrontare nella mia ricerca è stata la selezione di buoni candidati dai test di screening dei farmaci. Una particolare categoria di composti, noti come composti di interferenza del test pan, o PAINS, è una trappola comune.
Cosa sono i DOLORI?
I saggi biologici implicano il posizionamento di un composto chimico insieme al bersaglio di interesse e la misurazione della forza della loro interazione. I ricercatori valutano la forza di interazione utilizzando una serie di metodi a seconda di come è progettato il test biologico. Un modello di analisi comune emette luce quando c'è un'interazione, in cui l'intensità della luce dipende dalla forza dell'interazione.
I DOLORI si riferiscono a composti che spesso emergono come falsi positivi durante il processo di screening. A causa di alcune caratteristiche di queste molecole, possono interagire con un bersaglio in modi non specifici o inaspettati. Alcuni possono anche reagire chimicamente con il bersaglio. Quindi, sebbene PAINS possa apparire come un successo su uno schermo, non significa necessariamente che facciano effettivamente ciò che i ricercatori speravano che facessero. I peggiori trasgressori comuni includono composti come chinoni, catecoli e rodanine.
Ci sono un certo numero di modi in cui PAINS inganna i saggi biologici.
Alcuni DOLORI hanno proprietà che li fanno emettere luce (o fluorescenza) in determinate condizioni. Poiché molti saggi biologici rilevano la luce come segnale di successo, ciò può confondere la lettura del saggio e risultare in un falso positivo.
Altri PAINS possono agire come ciclici redox nei saggi biologici, producendo perossido di idrogeno che può bloccare il bersaglio ed essere interpretato erroneamente come un successo.
Allo stesso modo, alcuni DOLORI formano aggregati colloidali, grumi di molecole che interferiscono con il bersaglio di interesse assorbendolo o modificando la struttura molecolare. In rari casi, questi grumi possono persino suscitare un'interazione desiderata con il target di interesse a causa delle loro grandi dimensioni.
Tracce di impurità rimaste dalla produzione possono anche suscitare una risposta PAINS.
Per rendere le cose ancora più complicate, poiché i PAINS reagiscono con i bersagli molto più fortemente della maggior parte dei composti che sono veri farmaci candidati, i PAINS spesso appaiono come i risultati più promettenti nello screening.
Cosa si può fare per i DOLORI?
Si stima che dal 5% al 12% dei composti nelle biblioteche di screening che le istituzioni accademiche utilizzano per la scoperta di droghe siano costituiti da PAINS. Gli scienziati fuorviati da un falso positivo possono perdere molto tempo se cercano di trasformare questi composti in farmaci utilizzabili.
Da quando i ricercatori sono venuti a conoscenza dell'esistenza di PAINS, i chimici medicinali hanno identificato i trasgressori frequenti e rimuovono attivamente questi composti dalle librerie di screening. Tuttavia, alcuni composti cadranno sempre attraverso le fessure. Alla fine spetta al ricercatore identificare e scartare questi DOLORI quando si presentano come falsi positivi.
Ci sono alcune cose che i ricercatori possono fare per filtrare i DOLORI. In alcuni casi, può essere sufficiente ispezionare visivamente i composti per le somiglianze strutturali con altri PAINS noti. Per altri casi, sono necessari ulteriori esperimenti per eliminare i falsi positivi.
I test per la presenza di perossido di idrogeno, ad esempio, possono aiutare a identificare i ciclatori redox. Allo stesso modo, l'aggiunta di detergenti può aiutare a rompere gli aggregati colloidali. E i saggi biologici che non utilizzano il rilevamento della luce per registrare i risultati possono aggirare i DOLORI che emettono luce.
Anche il chimico medicinale più esperto deve essere consapevole dei pericoli di questi falsi positivi. Adottare misure per garantire che questi tipi di composti non raggiungano la fase successiva della scoperta di farmaci può evitare sprechi di tempo e fatica e, in definitiva, portare a un processo di scoperta di farmaci più efficiente ed economicamente vantaggioso. + Esplora ulteriormente
Questo articolo è stato ripubblicato da The Conversation con licenza Creative Commons. Leggi l'articolo originale. 
