La scoperta della penicillina quasi 90 anni fa ha inaugurato l'era dei moderni antibiotici, ma la crescita della resistenza agli antibiotici significa che le infezioni batteriche come la polmonite e la tubercolosi stanno diventando più difficili da trattare.

I ricercatori dell'Oak Ridge National Laboratory del Dipartimento dell'Energia stanno conducendo una serie di esperimenti presso la Spallation Neutron Source dell'ORNL per dare un senso a questo fenomeno. Utilizzando lo strumento MaNDi, SNS linea di luce 11B, sperano di capire meglio come i batteri contenenti enzimi chiamati beta-lattamasi resistono alla classe di antibiotici beta-lattamici. Qualsiasi antibiotico contenente un anello beta-lattamico costituito da composti organici rientra in questa categoria.

"Stiamo cercando risposte a livello scientifico fondamentale, " ha detto lo scienziato dello strumento ManDi Leighton Coates. "Abbiamo il macchinario per esplorare queste interazioni usando i neutroni".

Con neutroni, il team può osservare in prima persona come le beta-lattamasi scompongono i composti dei farmaci senza danneggiare i campioni biologici. Qualsiasi intuizione ricavata da questo processo potrebbe aiutare scienziati e medici a rilevare e mitigare la resistenza agli antibiotici in futuro.

Gli antibiotici beta-lattamici interferiscono con le proteine ​​che legano la penicillina, che stanno costruendo meccanismi responsabili della costruzione delle pareti cellulari batteriche. Interrompendo questo processo, gli antibiotici distruggono i batteri invasori e respingono le infezioni letali.

In risposta, i batteri si sono evoluti per contrastare gli antibiotici in vari modi, ma la produzione di beta-lattamasi rimane la loro tattica più comune ed efficace. Questi enzimi fungono da catalizzatori naturali, rompendo gli anelli beta-lattamici negli antibiotici per disattivare le loro proprietà antibatteriche.

Gli antibiotici beta-lattamici sono comunemente prescritti a causa della loro elevata specificità e bassa tossicità. Però, all'aumentare del numero di antibiotici, lo stesso vale per il numero di ceppi batterici resistenti. In queste circostanze, anche le comuni infezioni del tratto respiratorio e del flusso sanguigno possono diventare pericolose.

I pazienti con problemi di salute esistenti hanno maggiori probabilità di contrarre infezioni batteriche e incontrare batteri resistenti, ma il comportamento umano può contribuire alla resistenza agli antibiotici anche in individui sani, come quando le persone assumono farmaci non necessari o scaduti.

Poiché i pericoli della resistenza batterica continuano a manifestarsi nell'emergere di "superbatteri" incurabili e nel riemergere di varie malattie infettive un tempo ritenute sotto controllo se non debellate, gli scienziati sono sempre più determinati a indagare sui fattori che contribuiscono.

"Stiamo studiando non solo come si decompongono questi antibiotici, ma anche come i batteri si stanno evolvendo per resistergli, "ha detto Coates.

I ricercatori stanno osservando questo processo utilizzando le funzionalità di ManDi.

"Il grande array di rivelatori su MaNDi, insieme alla sua alta risoluzione, ci consente di raccogliere dati nel corso di uno o due giorni, mentre su un altro strumento ci vorrebbe molto più tempo, "ha spiegato Coates.

Tali informazioni potrebbero aiutare i professionisti medici e le aziende farmaceutiche ad affrontare una delle minacce più significative e di vasta portata per la salute pubblica nel mondo di oggi. I Centers for Disease Control and Prevention stimano che la resistenza agli antibiotici colpisca circa 2 milioni di persone ogni anno solo negli Stati Uniti.

Rompere il ciclo

I ricercatori stanno sviluppando nuovi farmaci che si basano su sostanze chiamate inibitori per bloccare le beta-lattamasi, ma questi metodi non sono infallibili.

I batteri hanno una durata di vita fugace che consente la selezione naturale a un ritmo rapido. Di conseguenza, le beta-lattamasi possono adattarsi per attaccare un nuovo antibiotico poco dopo lo sviluppo del farmaco, testato, e introdotto. I ricercatori medici cercano di fermare, o almeno lento, questo ciclo costante di resistenza.

"Quando viene introdotto un nuovo farmaco che le beta-lattamasi non possono abbattere, i batteri mutano rapidamente e creano nuovi enzimi che poi attaccheranno l'antibiotico, "ha detto Patricia Langan, un ricercatore post-dottorato presso SNS. "È una battaglia continua per stare davanti a loro".

Ad oggi, il team ha studiato come le beta-lattamasi abbattono gli antibiotici come l'aztreonam, penicillina, e cefotaxime.

"Stiamo approfondendo esattamente ciò che sta accadendo a livello chimico, e si spera, la nostra ricerca aiuterà con la futura progettazione di inibitori e lo sviluppo di farmaci, " ha detto Langa.

La loro scoperta più significativa da questo lavoro riguarda la demistificazione del meccanismo catalitico nelle beta-lattamasi. Hanno studiato diversi amminoacidi chiave che aiutano a scomporre gli antibiotici beta-lattamici e hanno identificato i loro ruoli in questa reazione biochimica. Studiando i trasferimenti di protoni all'interno di questi amminoacidi, i ricercatori possono scoprire il funzionamento interno delle beta-lattamasi.

"Stiamo trovando ogni sorta di sfumature, "Ha detto Coates. "Utilizzando neutroni, possiamo calcolare lo stato di protonazione di questi importanti amminoacidi, e da lì possiamo dedurre cosa sta succedendo nel meccanismo catalitico".