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Un team di ricerca dell'Università dell'Illinois a Urbana-Champaign ha scoperto un modo per produrre una classe speciale di molecole che potrebbe aprire la porta a nuovi farmaci per il trattamento di malattie attualmente non curabili.
Apri l'armadietto dei medicinali di casa e probabilmente troverai derivati organici dell'ammoniaca, chiamati ammine. Sono una delle strutture più diffuse che si trovano oggi nei farmaci. Più del 40% dei farmaci e dei farmaci candidati contengono ammine e il 60% di queste ammine sono terziarie, così chiamate per i tre atomi di carbonio che sono legati all'azoto.
Le ammine terziarie si trovano in alcuni dei farmaci per l'uomo più efficaci, inclusi antibiotici, farmaci per il cancro al seno e la leucemia, farmaci antidolorifici oppioidi, antistaminici, anticoagulanti, trattamenti per l'HIV, farmaci antiemicranici e altro ancora. Aumentano la solubilità di un farmaco e possono attivarne le principali funzioni biologiche.
Nonostante la prevalenza di questa speciale classe di molecole nei medicinali oggi, gran parte del potenziale funzionale delle ammine terziarie probabilmente rimane inutilizzato.
Questo perché il tradizionale processo di produzione richiede condizioni specifiche e controllate che limitano intrinsecamente la scoperta di nuove ammine terziarie, che potrebbero potenzialmente curare un'ampia gamma di malattie attualmente non curabili.
Ora, un gruppo di ricerca dell'Illinois guidato dalla professoressa di chimica Lycan M. Christina White e gli studenti laureati Siraj Ali, Brenna Budaitis e Devon Fontaine hanno scoperto una nuova reazione chimica, una reazione di accoppiamento incrociato di amminazione carbonio-idrogeno, che crea una reazione più veloce, modo più semplice di produrre ammine terziarie senza i limiti intrinseci dei metodi classici. I ricercatori ritengono che questo potrebbe essere utilizzato anche per scoprire nuove reazioni con l'azoto.
Questa nuova reazione nella cassetta degli attrezzi del chimico trasforma il tradizionale processo di costruzione delle ammine terziarie, con le sue classiche reazioni chimiche che richiedono condizioni altamente specializzate specifiche per ciascuna molecola, in una procedura che può essere eseguita in condizioni generali aperte all'aria e all'umidità con il potenziale per l'automazione.
Come descrivono i ricercatori nel loro articolo pubblicato di recente su Scienza , questa nuova procedura utilizza un catalizzatore metallico scoperto dal loro gruppo (Ma-WhiteSOX/palladio) e due elementi costitutivi - idrocarburi abbondanti (olefine contenenti legami C—H adiacenti) e ammine secondarie - per generare una varietà di ammine terziarie.
Questo ha il potenziale, ha spiegato White, per i chimici di prendere molte diverse ammine secondarie e accoppiarle a molte diverse olefine, entrambe acquistabili o facilmente realizzabili.
"E questi sono materiali di partenza stabili. Potresti averli in contenitori individuali, mescolarli e abbinarli e usando il nostro catalizzatore puoi creare molte diverse combinazioni di ammine terziarie", ha detto White. "La flessibilità di questa reazione rende più facile il processo di scoperta di farmaci amminici terziari."
La differenza tra le reazioni classiche e questa nuova reazione per la produzione di ammine terziarie è come la differenza tra scegliere un panino speciale da un menu e creare il proprio panino da un insieme diversificato di ingredienti:hai molta più flessibilità in termini di scelte.
Questo sistema altamente flessibile per la produzione di ammine terziarie è anche molto pratico.
"In linea di principio, potresti farlo funzionare sul piano cottura", spiega White. "Non hai bisogno di maneggiarlo con molte precauzioni, puoi farlo funzionare all'aria aperta e non devi escludere l'acqua. Hai solo bisogno dei tuoi materiali di partenza, del catalizzatore palladio/SOX e un po' di calore. dovrebbe funzionare proprio come lo stiamo facendo in laboratorio."
White ha spiegato che quando un'azienda farmaceutica vuole produrre ammine terziarie, spesso deve utilizzare procedure specializzate, ma questa reazione consente di prendere due materiali di partenza semplici, spesso commerciali, e metterli insieme utilizzando la stessa procedura.
"Poiché le condizioni sono così semplici e funzionano per così tante ammine e olefine diverse, c'è un grande potenziale per adottare questa reazione per l'automazione", ha affermato White.
La sfida principale che il team ha superato con questa scoperta è stata la risoluzione di un problema di vecchia data nella chimica della funzionalizzazione C—H:sostituire un atomo di idrogeno sulla struttura di carbonio di una molecola con un'ammina secondaria di base per produrre direttamente ammine terziarie.
I catalizzatori metallici preferiscono interagire con le ammine basiche piuttosto che con i legami C—H nell'olefina. Il team ha ipotizzato che i sali di ammina (sali di ammina-BF3 facili da usare e da conservare) possano impedire questa interazione con il catalizzatore.
Come una diga che modula il flusso d'acqua, il catalizzatore palladio/SOX del team regola il lento rilascio di ammine dai sali e media l'accoppiamento dell'ammina secondaria e dell'idrocarburo per formare il prodotto dell'ammina terziaria.
Mettendo in mostra la potenza di questa nuova reazione chimica, i ricercatori hanno prodotto 81 ammine terziarie nel loro studio, accoppiando un'ampia gamma di ammine secondarie complesse e rilevanti dal punto di vista medico a molte olefine complesse contenenti funzionalità reattiva. Ciò include funzionalità reattive con le ammine secondarie nei tradizionali processi di produzione delle ammine terziarie.
Dimostrando ulteriormente il potenziale per scoprire nuovi farmaci, il team di ricerca ha anche applicato questa nuova reazione alle sintesi efficienti di 12 composti farmacologici esistenti, tra cui Abilify, un farmaco antipsicotico, Naftin, un antimicotico, nonché 11 derivati di farmaci complessi , compresi gli antidepressivi, Paxil e Prozac, e l'anticoagulante, Plavix.
Oltre a questa reazione utilizzata nell'industria farmaceutica come piattaforma per accelerare la scoperta di nuovi farmaci amminici terziari, i ricercatori ritengono anche che la loro strategia a rilascio lento controllata dal catalizzatore potrebbe essere utilizzata da altri ricercatori per scoprire molte nuove reazioni aggiuntive con azoto. + Esplora ulteriormente
