Il miglioramento dello sviluppo di farmaci per malattie potenzialmente letali come il cancro dipende da una profonda comprensione delle proteine chinasi, che ne fanno un punto focale per i ricercatori. Questi enzimi, codificati da oltre 500 geni umani, svolgono un ruolo fondamentale nelle vie di segnalazione cellulare.
Tuttavia, se questi segnali non sono regolati correttamente, possono interrompere i normali meccanismi cellulari, portando a malattie come il cancro. Gli inibitori della proteina chinasi hanno quindi fornito una strada promettente nell'intervento terapeutico per interrompere i meccanismi di segnalazione aberranti alla base di tali malattie.
A causa della somiglianza e della complessità delle strutture della chinasi, lo sviluppo di inibitori efficaci della chinasi ha finora rappresentato una sfida formidabile per i ricercatori. Trovare inibitori specifici tra vari potenziali bersagli è stato un ostacolo, fino ad ora.
Un team guidato dal professor Hiroshi Tokumitsu della Graduate School of Interdisciplinary Science and Engineering in Health Systems dell'Università di Okayama, insieme alla studentessa laureata Akari Yoshida e al dottor Satomi Ohtsuka dell'Università di Okayama con il professor Ulf J. Nilsson dell'Università di Lund e Il professor Teruhiko Ishikawa della Graduate School of Education dell'Università di Okayama ha pubblicato uno studio su Scientific Reports il 20 marzo 2024. Lo studio fa luce su un nuovo inibitore che prende di mira la proteina chinasi 1 associata alla proteina adattatrice 2 (AAK1).
Parlando dell'ispirazione, il Prof. Tokumitsu afferma:"Attraverso anni di ricerca dedicata sui meccanismi di segnalazione intracellulare, abbiamo creato inibitori della proteina chinasi come potenti strumenti analitici per le scienze della vita fondamentali". E ora era il momento di vedere i loro risultati in azione."
Il loro studio ha introdotto un metodo innovativo che utilizza la tecnologia Kinobeads. Questo approccio all'avanguardia ha permesso al team di esplorare le interazioni tra TIM-063, originariamente formulato come Ca
2+
/inibitore della proteina chinasi chinasi calmodulina-dipendente (CaMKK) e numerose proteine chinasi, con particolare attenzione all'AAK1. Attraverso l'immobilizzazione su sfere di sefarosio, sono stati creati complessi TIM-063-sefarosio per catturare selettivamente le chinasi bersaglio dagli estratti cellulari.
Dopo un lavaggio approfondito per rimuovere le proteine non specifiche, le chinasi legate sono state eluite e identificate mediante spettrometria di massa. Questo approccio meticoloso ha fatto luce sul legame di TIM-063 con il dominio catalitico di AAK1, offrendo approfondimenti sul suo meccanismo inibitorio. Chiarindo il legame di TIM-063 al dominio catalitico di AAK1, i ricercatori hanno stabilito le basi per un'inibizione mirata.
"La nostra ricerca evidenzia il potenziale di riutilizzare gli inibitori della chinasi esistenti come composti guida per nuovi bersagli terapeutici", afferma il prof. Tokumitsu.
"Sfruttando i metodi di sviluppo degli inibitori della chinasi, iniziando con l'identificazione degli enzimi che interagiscono con gli inibitori esistenti, si promette un rapido ciclo di scoperta di farmaci con le proteine chinasi come bersaglio molecolare."
L'attenzione dello studio sull'AAK1, associato a vari disturbi neurologici e infezioni virali, evidenzia la promessa di inibitori mirati. Questi risultati aprono le porte allo sviluppo di farmaci innovativi, in particolare per affrontare le esigenze mediche insoddisfatte in condizioni come la schizofrenia, il morbo di Parkinson e le infezioni virali.
"Nell'era della scoperta di farmaci costosi e dispendiosi in termini di tempo, la nostra ricerca può contribuire in modo significativo facilitando lo sviluppo di inibitori enzimatici rapidi ed economici con applicazioni cliniche", afferma il prof. Tokumitsu.
Questa svolta ha il potenziale per rivoluzionare la scoperta dei farmaci, offrendo un approccio più snello allo sviluppo di inibitori enzimatici con applicazioni cliniche reali. Con questo progresso, i ricercatori mirano ad affrontare le sfide critiche dell'assistenza sanitaria e a migliorare il benessere dei pazienti.