In un nuovo studio, il farmacologo di Yale Benjamin Turk e i suoi colleghi hanno sviluppato strumenti che possono aiutare i ricercatori a perfezionare i ruoli delle singole chinasi e iniziare a scoprire un quadro più completo del loro contributo collettivo alla funzione biologica.

E poiché le chinasi disfunzionali sono spesso implicate nel cancro, una comprensione più raffinata della loro funzione potrebbe portare a trattamenti migliori in futuro, dicono.

I risultati sono stati pubblicati su Nature .

Le chinasi sono enzimi che facilitano un processo chiamato fosforilazione. Nei casi che coinvolgono proteine, una proteina chinasi recluta un pezzo di una molecola chiamata gruppo fosfato (un frammento molecolare costituito da un atomo di fosforo e quattro atomi di ossigeno) e aiuta a fissarlo a un'area specifica di una proteina nota come sito di fosforilazione. Ciò può modificare la funzione della proteina in diversi modi, alterandone l'attività o il percorso, ad esempio.

Esistono due tipi di proteina chinasi a seconda delle proteine ​​che fosforilano:serina/treonina chinasi, su cui Turk si è concentrato in uno studio precedente, e tirosina chinasi, oggetto del nuovo studio.

"Le tirosina chinasi, in particolare, sono davvero importanti per la comunicazione cellula-cellula e organo-organo", ha affermato Turk, professore associato di farmacologia presso la Yale School of Medicine. "La classe principale delle tirosin chinasi è associata ai fattori di crescita. Comprendere come segnalano le tirosin chinasi è fondamentale per capire come le cellule comunicano tra loro, poiché tale comunicazione spesso è un segnale per crescere o dividersi."

Tutti i tipi di tirosina chinasi, di cui ce ne sono 78 negli esseri umani, tendono a inviare segnali di crescita eccessivi quando diventano iperattivati, che è un evento chiave nella crescita del tumore, afferma Turk.

"Questo tipo di studio ci aiuta a comprendere l'organizzazione della segnalazione della tirosina chinasi, il che ci fornisce informazioni su come le chinasi inviano segnali di crescita e su come il blocco delle chinasi potrebbe portare a una risposta terapeutica", ha affermato.

Per lo studio, i ricercatori hanno prima esaminato il modo in cui le chinasi riconoscono i loro obiettivi. Le proteine ​​sono costituite da aminoacidi, di cui 20; le chinasi riconoscono brevi stringhe di amminoacidi che circondano il sito che fosforilano.

Nello specifico, i ricercatori hanno distribuito ciascuna delle 78 tirosin chinasi in pozzetti individuali di piastre da laboratorio, mescolandole con un gran numero di diverse stringhe di amminoacidi e poi hanno esaminato quali stringhe le chinasi preferivano fosforilare. Hanno poi confrontato le stringhe preferite dalle chinasi con le proteine ​​del corpo umano.

"E abbiamo imparato alcune cose facendo questo", ha detto Turk.

In primo luogo, potrebbero, in una certa misura, iniziare ad abbinare le chinasi ai loro obiettivi nel corpo, il che fornisce ai ricercatori informazioni sul ruolo specifico di una particolare chinasi.

Forse ancora più importante, le loro scoperte hanno permesso loro di scoprire alcune delle regole più ampie dell’attività della tirosina chinasi. Era come se cominciassero a vedere l'impianto elettrico di una casa e non solo la posizione delle singole prese, ha detto Turk.

Una di queste regole ha a che fare con il modo in cui le tirosin chinasi reclutano ulteriori chinasi per propagare una cascata di segnali. Un altro riguarda il modo in cui gli amminoacidi che circondano un sito di fosforilazione determinano non solo dove avverrà la fosforilazione, ma anche la velocità con cui avviene.

E, cosa importante per lo sviluppo del trattamento, gli strumenti sviluppati in questo studio consentono ai ricercatori di dedurre quali chinasi potrebbero essere attive in una cellula o in un tessuto in un particolare momento e in che modo perturbandole potrebbero influenzare la loro funzione.

"Possiamo usare farmaci per inibire le singole chinasi e, quando lo facciamo, possiamo vedere l'attività di quella chinasi diminuire", ha detto Turk. "E gli inibitori della tirosina chinasi sono uno dei principali trattamenti antitumorali mirati. Ma le cellule tumorali possono adattarsi a questo tipo di terapia e diventare resistenti, causando ricadute nei pazienti."

Con i loro strumenti, i ricercatori possono osservare come il blocco di una chinasi con un inibitore a volte porti all’iperattivazione di altre chinasi, il che potrebbe spiegare come le cellule tumorali si adattano e continuano a crescere. E ciò può aiutare i ricercatori a sviluppare terapie più efficaci, ha affermato Turk.

Andando avanti, Turk mira a utilizzare le regole scoperte in questo lavoro per iniziare a distinguere i processi biologici chiave e ad esaminare ulteriormente il modo in cui le diverse cellule rispondono ai vari inibitori della chinasi.

Ma per lui c'è un altro aspetto fondamentale di questo lavoro.

Le tirosin chinasi sono più nuove, evolutivamente parlando, rispetto ad altre chinasi, emergono con gli organismi multicellulari. Quando Turk e i suoi colleghi hanno confrontato le tirosin chinasi umane con quelle dei nematodi – un tipo di verme da cui il ramo umano dell’albero evolutivo si è discostato milioni di anni fa – la specificità di entrambi i gruppi di chinasi, o quanto siano particolari riguardo ai loro obiettivi, erano estremamente simili.

"Ciò significa che questa specificità e la comprensione di come si verifica sono davvero importanti", ha affermato Turk. "Si è conservato nel corso di milioni di anni di evoluzione e la natura non l'avrebbe mantenuto in modo così dettagliato senza motivo."