Gli scienziati del St. Jude Children's Research Hospital hanno pubblicato il loro lavoro su SJ3149, un composto con un'ampia attività contro molti tipi di cancro, in particolare la leucemia mieloide acuta (LMA). SJ3149 si attacca alla proteina caseina chinasi 1 alfa (CK1α) correlata al cancro, provocandone la distruzione.
Il lavoro è pubblicato sulla rivista Nature Communications .
"Abbiamo creato una super-colla molecolare", ha affermato l'autore senior e co-corrispondente Zoran Rankovic, Ph.D., Dipartimento di biologia chimica e terapeutica di St. Jude. "SJ3149 è il primo degradatore potente e selettivo della CK1α, che mostra efficacia sia in modelli di cancro in vitro che in vivo."
Le colle molecolari agiscono dirottando il meccanismo naturale di riciclaggio delle proteine della cellula. La colla molecolare recluta la proteina bersaglio per un enzima che la contrassegna per la distruzione attraverso un processo chiamato degradazione proteasomale. Per molte proteine correlate al cancro che non possono essere prese di mira adeguatamente dagli inibitori convenzionali di piccole molecole, le colle molecolari possono rappresentare una valida alternativa terapeutica. Ciò ha portato gli scienziati di St. Jude a sviluppare un'ampia libreria proprietaria di colle molecolari e a confrontarla con una serie di linee cellulari tumorali, trovando un riscontro iniziale.
Una volta che i ricercatori hanno ottimizzato il risultato identificato, la molecola SJ3149 risultante ha mostrato una potenza maggiore e meno effetti fuori bersaglio rispetto a composti simili. SJ3149 ha mostrato un'ampia attività antitumorale di buon auspicio anche per una colla molecolare, da cui il soprannome di "super-colla". Il composto sembra anche avere un profilo simile a una classe di farmaci antitumorali approvati, gli inibitori murini del doppio minuto 2 (MDM2), indicando ulteriormente che potrebbe avere un'utilità clinica.
Le colle molecolari rappresentano un pozzo promettente da cui trovare nuove terapie perché possono prendere di mira proteine precedentemente non trattabili. Tuttavia, trovare e adattare queste molecole all’uso clinico è stato impegnativo. L'identificazione e il perfezionamento di tale molecola forniscono la prova del fatto che l'approccio St. Jude può accelerare questo processo di scoperta.
"Il nostro lavoro fornisce un modello per condurre studi simili per altri obiettivi", ha affermato l'autore co-corrispondente Marcus Fischer, Ph.D., Dipartimento di biologia chimica e terapeutica di St. Jude. I ricercatori hanno scoperto il composto, lo hanno modificato attraverso una progettazione razionale e ne hanno testato l'efficacia. Per capire come il composto funzionasse così bene, il gruppo di Fischer ha cristallizzato il grande complesso della proteina bersaglio e SJ3149 legato al macchinario cellulare responsabile della marcatura delle proteine per la degradazione, un apparato proteico ubiquitina ligasi.
"Abbiamo potuto vedere che la bellezza di questo composto è che interagisce direttamente con CK1α", ha spiegato Fischer. "SJ3149 si estende e collega direttamente CK1α all'enzima che lo contrassegna per il meccanismo di degradazione cellulare, fornendo una base logica per l'elevata efficacia di degradazione del composto."
Comprendere come funzionano tali composti a livello atomico può aprire la strada alla progettazione razionale di colle molecolari.
"Questo è un esempio perfetto di come si prende la materia chimica e si ottengono approfondimenti strutturali e meccanicistici per comprendere l'efficacia e l'attività cellulare", ha affermato l'autore co-corrispondente Jeffery Klco, MD, Ph.D., Dipartimento di Patologia di St. Jude, medico-scienziato. con un focus sull’antiriciclaggio. "In questa fase, è ancora solo un composto di punta, ma potrebbe trasformarsi in un'altra potenziale opzione per il trattamento di diversi tumori pediatrici, il che è entusiasmante."
La creazione del composto è stato un importante sforzo di collaborazione. Il lavoro ha comportato la progettazione, la sintesi e lo screening della libreria di colle molecolari, l'ottimizzazione della chimica medicinale guidata dalla struttura e l'esecuzione di test su cellule tumorali derivate dai pazienti. Ciò è stato possibile solo grazie all'esperienza combinata dei laboratori Rankovic, Fischer e Klco, di concerto con collaboratori interni ed esterni. L'approccio può ora essere utilizzato come base per ulteriori scoperte.
"La biologia chimica è entrata in un nuovo paradigma con le colle molecolari", ha detto Rankovic. "Con questo studio, ora abbiamo creato un percorso per identificare nuovi collanti molecolari promettenti per i trattamenti contro il cancro."
Ulteriori informazioni: Gisele Nishiguchi et al, I degradatori selettivi di CK1α esercitano attività antiproliferativa contro un'ampia gamma di linee cellulari tumorali umane, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-44698-1
Informazioni sul giornale: Comunicazioni sulla natura
Fornito dal St. Jude Children's Research Hospital
