La maggior parte delle malattie sono causate da proteine che sono andate fuori controllo. Sfortunatamente, finora, i farmaci convenzionali sono riusciti a fermare solo una minima parte di questi fattori problematici. Una nuova classe di farmaci noti come PROTAC è molto promettente nella ricerca farmaceutica.
Contrassegnano le proteine per la degradazione mirata da parte del sistema di smaltimento delle proteine della cellula. I gruppi di ricerca guidati da Herbert Waldmann dell'Istituto Max Planck di fisiologia molecolare (MPI) e Georg Winter del CeMM, il Centro di ricerca per la medicina molecolare dell'Accademia austriaca delle scienze di Vienna, hanno ora scoperto un nuovo modo di etichettare le proteine patologicamente alterate per il degrado utilizzando la strategia PROTAC.
Ciò ha il potenziale per espandere notevolmente la gamma precedentemente molto limitata di opzioni di marcatura e rivelare nuove possibilità per la degradazione mirata delle proteine in tessuti specifici.
Molti dei farmaci odierni sono molecole piccole e semplici. Di solito funzionano regolando l'attività delle proteine coinvolte in processi patologicamente deragliati, il che è proprio ciò che rende il loro sviluppo estremamente complicato.
Di conseguenza, per ciascuna proteina deve essere sviluppata una molecola altamente adattata, da inserire nella serratura corrispondente, il centro attivo della proteina, come una chiave di alta sicurezza. Tuttavia, le proteine attivamente coinvolte nei processi patologicamente deragliati costituiscono solo una frazione delle proteine correlate alla malattia. Di conseguenza, molte proteine sono ancora considerate terapeuticamente "non trattabili".
La maggior parte delle proteine non trattabili rappresentano obiettivi convincenti nella ricerca sul cancro. Forse la più importante tra queste è la piccola proteina Ras. Un singolo piccolo cambiamento in Ras è sufficiente per attivare in modo irreversibile l'interruttore della crescita cellulare, con gravi conseguenze:le cellule proliferano rapidamente e in modo incontrollabile. Mutazioni Ras si verificano in quasi un quarto di tutti i tumori.
In uno studio pionieristico del 2013, un team di ricercatori guidato da Herbert Waldmann presso l’MPI di Dortmund ha sviluppato una nuova strategia per rendere Ras, precedentemente considerato non farmacologicamente drogabile:invece di prendere di mira direttamente Ras, i ricercatori hanno utilizzato una molecola appositamente sviluppata per contrastare la proteina ausiliaria PDEd, manipolando il trasporto e quindi l'attività di Ras nella cellula. Tuttavia, i ricercatori non sono riusciti a fermare completamente l'attività cancerogena di Ras.
Solo due anni dopo il lavoro di Waldmann, i ricercatori americani hanno sviluppato una nuova promettente classe di farmaci per eliminare le proteine patologiche:sono noti come PROTAC (proteolysis-targeting chimere). Questi composti dirottano efficacemente il sistema di rimozione dei rifiuti proteici del corpo. La grande molecola composta da due bracci afferra la proteina bersaglio da un lato e la ligasi E3 del sistema di scarto proteico dall'altro, spingendo il sistema di scarto a smaltire la proteina patologica.
"Si tratta di un risultato scientifico ingegnoso e davvero eccezionale", afferma Waldmann. "Invece di inibire l'attività enzimatica della proteina bersaglio in un processo complesso, i PROTAC devono solo legarsi al loro bersaglio con elevata selettività. In teoria, questo principio è universalmente applicabile a tutte le proteine, compreso il nostro trasportatore Ras PDEd, come abbiamo dimostrato con successo in il nostro lavoro attuale", conclude.
I chimici Waldmann e Winter, insieme ai loro team, hanno creato un nuovo PROTAC costituito dall'inibitore PDEd da loro sviluppato. Hanno collegato l'inibitore a una molecola ben studiata che è nota per allertare un altro sistema di degradazione che può anche elaborare componenti cellulari più grandi. I risultati sono pubblicati sulla rivista Nature Communications .
"Tuttavia, i nostri esami hanno rivelato che invece di attivare quella che chiamiamo macroautofagia, il nostro PROTAC attiva il sistema di degradazione delle proteine", afferma Georg Winter. Spiega:"Ciò che è particolarmente interessante è che il nostro PROTAC lega una nuova ligasi che finora non era accessibile alla strategia PROTAC."
Attualmente, ci sono praticamente solo due ligasi E3 che possono essere utilizzate come siti di legame per i PROTAC. Tuttavia, nel nostro corpo sono presenti più di 600 ligasi E3. E alcuni di essi sono presenti solo in tessuti molto specifici. "Le ligasi tessuto-specifiche potrebbero essere utilizzate per controllare in modo specifico il sito dell'attività del farmaco", afferma Waldmann, guardando al futuro.
"La nostra scoperta piuttosto fortuita consente ulteriori indagini biologiche e chimico-farmaceutiche sulle ligasi che abbiamo trovato. Ciò potrebbe aiutare ad espandere la gamma di PROTAC utilizzabili dal punto di vista farmaceutico e, un giorno, consentire la degradazione mirata delle proteine in tessuti specifici", conclude.
Ulteriori informazioni: Gang Xue et al, Scoperta di un chemotipo del ligando DCAF11 simile a un farmaco e ispirato a un prodotto naturale, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43657-6
Informazioni sul giornale: Comunicazioni sulla natura
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