Il Prof. Bernd Plietker e il suo gruppo di ricerca presso la Cattedra di Chimica Organica I della TUD hanno sviluppato appositamente una classe di sostanze naturali:gli acilfloroglucinoli policiclici poliprenilati (in breve PPAP). Grazie alle sue proprietà, il derivato PPAP53 risultante è caratterizzato da un grande potenziale di applicazione in un contesto di chimica farmaceutica. In collaborazione con diversi istituti di ricerca, come le Università di Ulm e Magonza, è stato dimostrato che PPAP53 è molto promettente nella lotta contro la tubercolosi multiresistente e apre nuove prospettive di trattamento per le malattie neurodegenerative.
I risultati dell'ampio lavoro di ricerca sono stati pubblicati in due articoli consecutivi sul Journal of Medicinal Chemistry .
La tubercolosi (TBC) è una malattia infettiva diffusa che colpisce milioni di persone ogni anno. In precedenza era la principale causa di morte per un singolo agente patogeno prima della pandemia di COVID-19. Individuare precocemente la tubercolosi è difficile perché il batterio Mycobacterium tuberculosis (Mtb) può nascondersi nei macrofagi umani, che fanno parte del sistema immunitario. Ciò rende difficile per i metodi diagnostici convenzionali rilevare l'infezione finché i macrofagi non collassano, portando alla "tubercolosi aperta".
La tubercolosi può essere trattata con i comuni antibiotici, ma l’esposizione ripetuta di Mtb a questi farmaci può portare allo sviluppo di ceppi multiresistenti ed estensivamente resistenti ai farmaci. Ciò evidenzia l'importanza di trovare opzioni terapeutiche alternative per combattere questa difficile malattia.
Alcuni anni fa, il Prof. Bernd Plietker ha reso accessibile una nuova promettente classe di composti attivi a base di sostanze naturali sviluppando una sintesi totale breve e parallelizzabile:gli acilfloroglucinoli policiclici poliprenilati (in breve PPAP). "Gli studi iniziali sull'attività antimicrobica dei derivati non naturali da noi sviluppati hanno già indicato che questa classe di molecole offre il potenziale per l'applicazione in un contesto di chimica farmaceutica attraverso le interazioni con le proteine associate alla membrana", spiega Bernd Plietker, che ha ricoperto la cattedra di Chimica Organica I presso la TU Dresden dal 2020.
Basandosi su questi risultati iniziali, lui e il suo team, in collaborazione con il Prof. Steffen Stenger dell'Ospedale universitario di Ulm, sono stati ora in grado di dimostrare che uno specifico PPAP, PPAP53, è in grado di attivare i macrofagi umani per combattere i batteri della tubercolosi resistenti senza essere tossici ai macrofagi stessi.
Combattere la tubercolosi all'interno dei macrofagi è un modo promettente per combattere con successo l'infezione in una fase precoce ed evitare così lo sviluppo di resistenze molto prima che compaiano i sintomi dell'infezione. Numerosi test hanno dimostrato che PPAP53 combatte esclusivamente la tubercolosi intracellulare attraversando o attivando la membrana cellulare senza danneggiare i macrofagi.
Un ulteriore vantaggio di PPAP53 rispetto ai farmaci esistenti è che non porta ad un aumento della concentrazione degli enzimi epatici. Ciò impedisce una diminuzione dell'efficacia del trattamento dovuta alla degradazione indesiderata del principio attivo nel fegato. Inoltre, si evita la resistenza crociata con altri agenti terapeutici, a vantaggio del trattamento complessivo della tubercolosi.
Nella seconda pubblicazione, è stato studiato il presupposto che l'attivazione osservata dei macrofagi dipendente da PPAP potrebbe essere il risultato di un'interazione con recettori o canali associati alla membrana. A questo scopo sono stati studiati i canali ionici TRPC6, responsabili del trasporto mirato degli ioni calcio attraverso la membrana cellulare. Si trovano principalmente nelle cellule neuronali e nella corteccia surrenale.
"In una combinazione di esperimenti biologici e con il supporto di moderni algoritmi di intelligenza artificiale, siamo stati in grado di dimostrare che PPAP53 si lega in modo altamente specifico al terminale C di questo canale TRPC e lo apre al trasporto del calcio. PPAP53 ha quindi un effetto simile a il noto principio attivo iperforina, che deriva dall'erba di San Giovanni e viene utilizzato anche come antidepressivo.
"A differenza dell'iperforina, tuttavia, PPAP53 non provoca un aumento degli enzimi epatici e quindi evita la resistenza crociata. La completa solubilità in acqua di PPAP53 aumenta significativamente la sua biodisponibilità, mentre la sostituzione specifica sul corpo della sostanza naturale raggiunge la completa stabilità alla luce. Fototossico gli effetti collaterali erano uno dei principali svantaggi dell'iperforina, oltre all'aumento delle concentrazioni degli enzimi epatici.
"Per la prima volta siamo riusciti a comprendere a livello molecolare la relazione struttura-attività del nostro principio attivo PPAP53. Le proprietà uniche di PPAP53 aprono prospettive affascinanti in vari campi medici, ad esempio nella terapia dei macrofagi, nell'oncologia e malattie neurologiche", afferma il primo autore Philipp Pelsalz, spiegando il potenziale del nuovo composto attivo.
Ulteriori informazioni: Philipp Peslalz et al, PPAP dell'endotipo B non naturale come nuovi composti con attività contro il Mycobacterium tuberculosis, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01172
Philipp Peslalz et al, Attivazione selettiva di un canale ionico TRPC6 su TRPC3 mediante acilfloroglucinoli poliprenilati policiclici di tipo B metallizzati, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01170
Informazioni sul giornale: Giornale di chimica medicinale
Fornito dall'Università della Tecnologia di Dresda
