Per anni, se chiedessi alle persone che lavorano per creare nuovi farmaci cosa desiderassero, in cima alla loro lista ci sarebbe un modo per sostituire facilmente un atomo di carbonio con un atomo di azoto in una molecola.
Ma due studi di chimici dell'Università di Chicago, pubblicati su Science e Natura , offrono due nuovi metodi per soddisfare questo desiderio. I risultati potrebbero facilitare lo sviluppo di nuovi farmaci.
"Questa è la grande sfida che ho avviato nel mio laboratorio per cercare di risolvere", ha affermato Mark Levin, professore associato di chimica e autore senior di entrambi gli articoli. "Non l'abbiamo risolto del tutto, ma abbiamo risolto il problema in due modi davvero importanti e questi risultati gettano basi chiare per il futuro."
In chimica, un singolo atomo può fare un’enorme differenza in una molecola. Scambiando un atomo di carbonio con un atomo di azoto, il modo in cui la molecola del farmaco interagisce con il suo bersaglio può cambiare radicalmente. Potrebbe rendere il farmaco più facile da raggiungere al cervello, per esempio, o meno probabile che si aggrappi alle proteine sbagliate nel suo percorso. Pertanto, quando gli scienziati creano nuovi farmaci, spesso vogliono provare a sostituire un particolare atomo.
Il problema è che è molto più facile a dirsi che a farsi. Per costruire una molecola, devi procedere passo dopo passo. Se arrivi alla fine, ma poi inizi a testare e pensi che il farmaco potrebbe funzionare meglio se cambiassi solo un atomo, devi tornare all'inizio e reinventare l'intero processo.
"C'è un'analisi costi-benefici che entra in gioco. Vale la pena ricominciare da capo? O continui semplicemente con quello che hai?" ha spiegato Tyler Pearson, un ricercatore post-dottorato e il primo autore di uno degli studi.
Il laboratorio di Levin cerca di trovare nuovi modi per apportare piccole modifiche allo scheletro di una molecola senza tornare alla linea di partenza.
In questo caso, volevano trovare un modo per scambiare un atomo di carbonio con un atomo di azoto, uno scambio specifico che si verifica molto frequentemente in chimica farmaceutica.
Ma i metodi esistenti per farlo hanno un successo limitato. "Potresti eliminare accidentalmente il carbonio sbagliato nella molecola, e questo causa lo spostamento del resto della molecola", ha detto Jisoo Woo, uno studente laureato e primo autore dell'altro studio. "Ciò può avere un enorme impatto sul funzionamento della molecola finale."
Lo stesso principio che rende il cambiamento di un atomo potenzialmente molto utile, ha anche il suo rovescio della medaglia:se la reazione ha anche un solo effetto collaterale indesiderato, ovvero lo spostamento di un atomo diverso, la molecola può diventare inutile per lo scopo previsto.
Il laboratorio ha ideato due modi diversi e complementari per affrontare il problema.
Un approccio, delineato in un articolo su Nature guidato dallo studente laureato Jisoo Woo, lavora su molecole che hanno già un atomo di azoto nelle vicinanze nella struttura. Il nuovo metodo apre l'anello di atomi utilizzando l'ozono e quindi utilizza la prima molecola di azoto per "guidare" la seconda all'interno.
L'altro approccio, descritto in un articolo su Science guidato da Pearson, lavora su molecole che non hanno già un atomo di azoto. Può semplicemente rimuovere un atomo di carbonio, quello giusto, e sostituirlo con un atomo di azoto.
Nessuno dei due metodi è ancora perfetto, hanno detto gli scienziati. Ma offrono una via da seguire dove prima non esisteva.
Levin ha affermato che le tecniche sono utili perché si allineano maggiormente al modo in cui le persone pensano quando sviluppano nuovi farmaci. "È un po' come scrivere su un computer invece che su una macchina da scrivere", ha detto. "È molto più semplice su un computer perché ti permette di scrivere nel modo in cui pensi, che non è sempre lineare."
Gli scienziati hanno sottolineato che entrambe le soluzioni implicavano un po' di serendipità e invenzione.
"Per me, questo è un ottimo esempio della creatività di cui hai bisogno per fare passi avanti nel campo della chimica", ha detto Levin. "In entrambi i casi abbiamo avuto eventi precipitanti che ci hanno fatto intravedere qualcosa di insolito e che ci hanno fornito un punto d'appoggio su cui potevamo lavorare."
Ulteriori informazioni: Jisoo Woo et al, Trasmutazione di un singolo atomo da carbonio ad azoto di azaareni, Natura (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06613-4
Tyler J. Pearson et al, Scansione dell'azoto aromatico mediante internalizzazione ipso-selettiva del nitrene, Scienza (2023). DOI:10.1126/science.adj5331
Informazioni sul giornale: Natura , Scienza
Fornito dall'Università di Chicago
