Anche se è vero che legami idrogeno più deboli possono formarsi in molecole più grandi, non è sempre così. La forza di un legame idrogeno è determinata da diversi fattori, tra cui l'elettronegatività degli atomi coinvolti, la distanza tra gli atomi e l'ambiente circostante.

In generale, legami idrogeno più forti si verificano quando la differenza di elettronegatività tra gli atomi è maggiore, la distanza tra gli atomi è più breve e l’ambiente circostante è più polare. Sebbene le molecole più grandi possano avere legami idrogeno più deboli a causa dell'aumento dell'ingombro sterico o di altri fattori, possono anche avere legami idrogeno più forti se vengono soddisfatte le condizioni necessarie.