Un nuovo modello sviluppato al MIT può aiutare a prevedere se i pazienti a rischio di Alzheimer sperimenteranno un declino cognitivo clinicamente significativo a causa della malattia, prevedendo i punteggi dei loro test cognitivi fino a due anni nel futuro.

Il modello potrebbe essere utilizzato per migliorare la selezione dei farmaci candidati e delle coorti partecipanti per gli studi clinici, che finora sono stati notoriamente infruttuosi. Farebbe anche sapere ai pazienti che potrebbero sperimentare un rapido declino cognitivo nei prossimi mesi e anni, così loro e i loro cari possono prepararsi.

Le aziende farmaceutiche negli ultimi due decenni hanno iniettato centinaia di miliardi di dollari nella ricerca sull'Alzheimer. Eppure il campo è stato afflitto da fallimenti:tra il 1998 e il 2017, ci sono stati 146 tentativi falliti di sviluppare farmaci per curare o prevenire la malattia, secondo un rapporto del 2018 della Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. A quel tempo, sono stati approvati solo quattro nuovi farmaci, e solo per trattare i sintomi. Attualmente sono in fase di sviluppo più di 90 farmaci candidati.

Gli studi suggeriscono che un maggiore successo nel portare i farmaci sul mercato potrebbe dipendere dal reclutamento di candidati che si trovano nelle prime fasi della malattia, prima che i sintomi siano evidenti, che è quando il trattamento è più efficace. In un documento che sarà presentato la prossima settimana alla conferenza Machine Learning for Health Care, I ricercatori del MIT Media Lab descrivono un modello di apprendimento automatico che può aiutare i medici a concentrarsi su quella specifica coorte di partecipanti.

Hanno prima addestrato un modello di "popolazione" su un intero set di dati che includeva punteggi dei test cognitivi clinicamente significativi e altri dati biometrici dei malati di Alzheimer, e anche individui sani, raccolti tra le visite mediche semestrali. Dai dati, il modello apprende modelli che possono aiutare a prevedere il punteggio dei pazienti nei test cognitivi effettuati tra le visite. Nei nuovi partecipanti, un secondo modello, personalizzato per ogni paziente, aggiorna continuamente le previsioni del punteggio in base ai dati appena registrati, come le informazioni raccolte durante le visite più recenti.

Gli esperimenti indicano che è possibile fare previsioni accurate guardando avanti sei, 12, 18, e 24 mesi. I medici potrebbero quindi utilizzare il modello per aiutare a selezionare i partecipanti a rischio per gli studi clinici, che possono dimostrare un rapido declino cognitivo, forse anche prima che emergano altri sintomi clinici. Il trattamento precoce di tali pazienti può aiutare i medici a monitorare meglio quali farmaci antidemenza funzionano e non funzionano.

"La previsione accurata del declino cognitivo da sei a 24 mesi è fondamentale per la progettazione di studi clinici, " dice Oggi Rudovic, un ricercatore di Media Lab. "Essere in grado di prevedere con precisione i futuri cambiamenti cognitivi può ridurre il numero di visite che il partecipante deve effettuare, che può essere costoso e richiedere molto tempo. Oltre ad aiutare a sviluppare un farmaco utile, l'obiettivo è contribuire a ridurre i costi delle sperimentazioni cliniche per renderle più accessibili e su scala più ampia".

Insieme a Rudovic sulla carta ci sono:Yuria Utsumi, uno studente universitario, e Kelly Peterson, uno studente laureato, entrambi nel Dipartimento di Ingegneria Elettrica e Informatica; Ricardo Guerrero e Daniel Rueckert, entrambi dell'Imperial College di Londra; e Rosalind Picard, un professore di arti e scienze dei media e direttore della ricerca sull'informatica affettiva nel Media Lab.

Popolazione alla personalizzazione

Per il loro lavoro, i ricercatori hanno sfruttato il più grande set di dati di studi clinici sulla malattia di Alzheimer al mondo, chiamato Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). Il set di dati contiene dati di circa 1, 700 partecipanti, con e senza Alzheimer, registrati durante le visite mediche semestrali nell'arco di 10 anni.

I dati includono i punteggi della sottoscala cognitiva della scala di valutazione dell'AD (ADAS-Cog13), la metrica cognitiva più utilizzata per gli studi clinici sui farmaci per il morbo di Alzheimer. Il test valuta la memoria, linguaggio, e orientamento su una scala di gravità crescente fino a 85 punti. Il set di dati include anche scansioni MRI, informazioni demografiche e genetiche, e misurazioni del liquido cerebrospinale.

In tutto, i ricercatori hanno addestrato e testato il loro modello su una sottocoorte di 100 partecipanti, che ha effettuato più di 10 visite e aveva meno dell'85% di dati mancanti, ciascuno con più di 600 funzioni calcolabili. Di quei partecipanti, A 48 è stato diagnosticato il morbo di Alzheimer. Ma i dati sono scarsi, con diverse combinazioni di caratteristiche mancanti per la maggior parte dei partecipanti.

Per affrontarlo, i ricercatori hanno utilizzato i dati per addestrare un modello di popolazione alimentato da un quadro di probabilità "non parametrico", chiamati processi gaussiani (GP), che ha parametri flessibili per adattarsi a varie distribuzioni di probabilità e per elaborare le incertezze nei dati. Questa tecnica misura le somiglianze tra variabili, come i punti dati del paziente, per prevedere un valore per un punto dati invisibile, ad esempio un punteggio cognitivo. L'output contiene anche una stima della certezza della previsione. Il modello funziona in modo robusto anche quando si analizzano set di dati con valori mancanti o molto rumore da diversi formati di raccolta dati.

Ma, nel valutare il modello su nuovi pazienti da una parte dei partecipanti non disponibile, i ricercatori hanno scoperto che le previsioni del modello non erano accurate come avrebbero potuto essere. Così, hanno personalizzato il modello di popolazione per ogni nuovo paziente. Il sistema quindi colmerebbe progressivamente le lacune nei dati con ogni nuova visita del paziente e aggiornerebbe di conseguenza la previsione del punteggio ADAS-Cog13, aggiornando continuamente le distribuzioni precedentemente sconosciute dei MMG. Dopo circa quattro visite, i modelli personalizzati hanno ridotto significativamente il tasso di errore nelle previsioni. Ha anche superato i vari approcci tradizionali di apprendimento automatico utilizzati per i dati clinici.

Imparare ad imparare

Ma i ricercatori hanno scoperto che i risultati dei modelli personalizzati erano ancora subottimali. Per rimediare, hanno inventato un nuovo schema di "metalearning" che impara a scegliere automaticamente quale tipo di modello, popolazione o personalizzato, funziona meglio per ogni dato partecipante in un dato momento, a seconda dei dati che si stanno analizzando. Il metalearning è stato utilizzato in precedenza per attività di visione artificiale e traduzione automatica per apprendere nuove competenze o adattarsi rapidamente a nuovi ambienti con alcuni esempi di formazione. Ma questa è la prima volta che viene applicato per monitorare il declino cognitivo dei malati di Alzheimer, dove i dati limitati sono una sfida principale, dice Rudovico.

Lo schema essenzialmente simula il modo in cui i diversi modelli si comportano su un determinato compito, come la previsione di un punteggio ADAS-Cog13, e apprende la soluzione migliore. Durante ogni visita di un nuovo paziente, lo schema assegna il modello appropriato, sulla base dei dati precedenti. Con pazienti rumorosi, dati sparsi durante le prime visite, ad esempio, i modelli di popolazione fanno previsioni più accurate. Quando i pazienti iniziano con più dati o ne raccolgono di più attraverso visite successive, però, i modelli personalizzati funzionano meglio.

Ciò ha contribuito a ridurre il tasso di errore per le previsioni di un ulteriore 50 percento. "Non siamo riusciti a trovare un singolo modello o una combinazione fissa di modelli che potesse darci la migliore previsione, " dice Rudovic. "Allora, volevamo imparare come imparare con questo schema di metalearning. È come un modello sopra un modello che funge da selettore, addestrato utilizzando la metaconoscenza per decidere quale modello è meglio distribuire."

Prossimo, i ricercatori sperano di collaborare con aziende farmaceutiche per implementare il modello negli studi clinici sull'Alzheimer nel mondo reale. Rudovic afferma che il modello può anche essere generalizzato per prevedere varie metriche per l'Alzheimer e altre malattie.

Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca del MIT, innovazione e didattica.