Gli ingegneri al MIT e altrove hanno seguito l'evoluzione delle singole cellule all'interno di un tumore inizialmente benigno, mostrando come le proprietà fisiche di quelle cellule spingono il tumore a diventare invasivo, o metastatico.

Il team ha effettuato esperimenti con un tumore al seno umano sviluppato in laboratorio. Man mano che il tumore cresceva e accumulava più cellule in un periodo di circa due settimane, i ricercatori hanno osservato che le cellule all'interno del tumore erano piccole e rigide, mentre le cellule alla periferia erano molli e più gonfie. Questi più morbidi, le cellule periferiche erano più adatte ad allungarsi oltre il corpo del tumore, formando "punte invasive" che alla fine si staccarono per diffondersi altrove.

I ricercatori hanno scoperto che le cellule ai bordi del tumore erano più morbide perché contenevano più acqua di quelle al centro. Le cellule al centro di un tumore sono circondate da altre cellule che premono verso l'interno, spremere acqua dalle cellule interne e in quelle cellule alla periferia, attraverso canali di dimensioni nanometriche tra di loro chiamati giunzioni gap.

"Puoi pensare al tumore come una spugna, "dice Ming Guo, assistente professore di ingegneria meccanica al MIT. "Quando crescono, accumulano sollecitazioni di compressione all'interno del tumore, e che spremerà l'acqua dal nucleo verso le cellule all'esterno, che si gonfieranno lentamente nel tempo e diventeranno anche più morbidi, quindi sono più in grado di invadere."

Quando il team ha trattato il tumore per attingere acqua dalle cellule periferiche, le cellule sono diventate più rigide e hanno meno probabilità di formare punte invasive. Al contrario, quando hanno inondato il tumore con una soluzione diluita, le stesse cellule periferiche si gonfiavano e si formavano rapidamente a lungo, punte ramificate che invadevano l'ambiente circostante.

I risultati, che il team riporta sul giornale Fisica della natura , indicare una nuova strada per la terapia del cancro, focalizzato sulla modifica delle proprietà fisiche delle cellule tumorali per ritardare o addirittura prevenire la diffusione di un tumore.

I coautori di Guo includono l'autore principale e postdoc del MIT Yu Long Han, insieme a Guoqiang Xu, Zichen Gu, Jiawei Sole, Yukun Hao, Staish Kumar Gupta, Yiwei Li, e Wenhui Tang, dal MIT; Adrian Pegoraro e Yuan Yuan della Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences; Hui Li dell'Accademia cinese delle scienze; Kaifu Li, Hua Kang, e Lianghong Teng della Capital Medical University di Pechino; e Jeffrey Fredberg della Harvard T. H. Chan School of Public Health di Boston.

Pinzetta cellulare

Gli scienziati sospettano che le cellule tumorali che migrano da un tumore principale siano in grado di farlo in parte a causa della loro morbidezza, natura più flessibile, consentendo alle cellule di spremere attraverso il sistema vascolare labrintico del corpo e di proliferare lontano dal tumore iniziale. Esperimenti passati hanno mostrato questo morbido, natura migratoria nelle singole cellule tumorali, ma il team di Guo è il primo ad esplorare il ruolo della rigidità cellulare nel suo insieme, tumore in via di sviluppo.

"Le persone hanno guardato le singole cellule per molto tempo, ma gli organismi sono pluricellulari, sistemi tridimensionali, " dice Guo. "Ogni cellula è un blocco fisico, e siamo interessati a come ogni singola cellula sta regolando le proprie proprietà fisiche, mentre le cellule si sviluppano in un tessuto come un tumore o un organo."

I ricercatori hanno utilizzato tecniche sviluppate di recente per far crescere cellule epiteliali umane sane in 3-D e trasformarle in un tumore al seno umano in laboratorio. Nella prossima settimana, i ricercatori hanno osservato mentre le cellule si moltiplicavano e si fondevano in un tumore primario benigno che comprendeva diverse centinaia di singole cellule. Più volte durante la settimana, i ricercatori hanno infuso il numero crescente di cellule con particelle di plastica.

Hanno quindi sondato la rigidità di ogni singola cellula con pinzette ottiche, una tecnica in cui i ricercatori dirigono un raggio laser altamente focalizzato su una cellula. In questo caso, il team ha addestrato un laser su una particella di plastica all'interno di ogni cellula, fissando la particella in posizione, quindi applicando un leggero impulso nel tentativo di spostare la particella all'interno della cellula, proprio come usare una pinzetta per estrarre un guscio d'uovo dal tuorlo circostante.

Guo afferma che il grado in cui i ricercatori possono spostare una particella dà loro un'idea della rigidità della cellula circostante:più la particella è resistente al movimento, più rigida deve essere una cella. In questo modo, i ricercatori hanno scoperto che le centinaia di cellule all'interno di un singolo tumore benigno mostrano un gradiente di rigidità e dimensioni. Le celle interne erano più piccole e più rigide, e più le cellule erano lontane dal nucleo, più morbidi e grandi diventavano. Divennero anche più propensi a estendersi dal tumore primario sferico e formare rami, o suggerimenti invasivi.

Per vedere se l'alterazione del contenuto di acqua delle cellule influisce sul loro comportamento invasivo, il team ha aggiunto polimeri a basso peso molecolare alla soluzione tumorale per estrarre l'acqua dalle cellule, e ho scoperto che le cellule si sono ridotte, è diventato più rigido, ed avevano meno probabilità di migrare lontano dal tumore, una misura che ritardava la metastasi. Quando hanno aggiunto acqua per diluire la soluzione tumorale, le cellule, soprattutto ai bordi, gonfio, è diventato più morbido, e formava punte invasive più rapidamente.

Come ultima prova, i ricercatori hanno ottenuto un campione di tumore al seno di una paziente e hanno misurato la dimensione di ogni cellula all'interno del campione di tumore. Hanno osservato un gradiente simile a quello che hanno trovato nel loro tumore derivato dal laboratorio:le cellule nel nucleo del tumore erano più piccole di quelle più vicine alla periferia.

"Abbiamo scoperto che questo non accade solo in un sistema modello:è reale, " dice Guo. "Ciò significa che potremmo essere in grado di sviluppare un trattamento basato sull'immagine fisica, per indirizzare la rigidità o la dimensione delle cellule per vedere se questo aiuta. Se rendi le cellule più rigide, hanno meno probabilità di migrare, e questo potrebbe potenzialmente ritardare l'invasione".

Forse un giorno, lui dice, i medici possono essere in grado di guardare un tumore e, in base alle dimensioni e alla rigidità delle cellule, da dentro, essere in grado di dire con una certa sicurezza se un tumore metastatizzerà o meno.

"Se c'è una dimensione stabilita o un gradiente di rigidità, puoi sapere che questo causerà problemi, " dice Guo. "Se non c'è gradiente, puoi forse dire con sicurezza che va bene."