interferenza dell'RNA (RNAi), una tecnica in grado di disattivare geni specifici all'interno delle cellule viventi, ha un grande potenziale per il trattamento di molte malattie causate da geni malfunzionanti. Però, è stato difficile per gli scienziati trovare modi sicuri ed efficaci per fornire l'RNA che blocca i geni ai bersagli corretti.

Fino a questo punto, i ricercatori hanno ottenuto i migliori risultati con l'RNAi mirato alle malattie del fegato, in parte perché è una destinazione naturale per le nanoparticelle. Ma ora, in uno studio apparso nel numero dell'11 maggio di Nanotecnologia della natura , un team guidato dal MIT riferisce di aver ottenuto il più potente silenziamento genico dell'RNAi fino ad oggi nei tessuti non epatici.

Utilizzando nanoparticelle progettate e selezionate per il rilascio endoteliale di brevi filamenti di RNA chiamati siRNA, i ricercatori sono stati in grado di indirizzare l'RNAi alle cellule endoteliali, che formano i rivestimenti della maggior parte degli organi. Ciò aumenta la possibilità di utilizzare l'RNAi per il trattamento di molti tipi di malattie, inclusi cancro e malattie cardiovascolari, dicono i ricercatori.

"C'è stata una crescente quantità di entusiasmo per la consegna al fegato in particolare, ma al fine di raggiungere l'ampio potenziale delle terapie RNAi, è importante essere in grado di raggiungere anche altre parti del corpo, "dice Daniel Anderson, il professore associato di ingegneria chimica Samuel A. Goldblith, un membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research e Institute for Medical Engineering and Science del MIT, e uno degli autori senior del documento.

L'altro autore senior del documento è Robert Langer, il David H. Koch Institute Professor al MIT e membro del Koch Institute. Gli autori principali sono lo studente laureato del MIT James Dahlman e Carmen Barnes di Alnylam Pharmaceuticals.

Consegna mirata

L'RNAi è un processo naturale, scoperto nel 1998, che permette alle cellule di controllare la loro espressione genetica. L'informazione genetica viene normalmente trasportata dal DNA nel nucleo ai ribosomi, strutture cellulari in cui vengono prodotte le proteine. Brevi filamenti di RNA chiamati siRNA si legano all'RNA messaggero che trasporta questa informazione genetica, impedendogli di raggiungere il ribosoma.

Anderson e Langer hanno precedentemente sviluppato nanoparticelle, ora in fase di sviluppo clinico, che può fornire siRNA alle cellule epatiche chiamate epatociti rivestendo gli acidi nucleici in materiali grassi chiamati lipidoidi. Gli epatociti si aggrappano a queste particelle perché assomigliano alle goccioline di grasso che circolano nel sangue dopo aver consumato un pasto ricco di grassi.

"Il fegato è una destinazione naturale per le nanoparticelle, " dice Anderson. "Ciò non significa che sia facile fornire RNA al fegato, ma significa che se si iniettano nanoparticelle nel sangue, rischiano di finire lì".

Gli scienziati hanno avuto un certo successo nel fornire RNA a organi non epatici, ma il team del MIT voleva ideare un approccio che potesse ottenere l'RNAi con dosi più basse di RNA, che potrebbe rendere il trattamento più efficace e più sicuro.

Le nuove particelle MIT sono costituite da tre o più sfere concentriche costituite da corte catene di un polimero chimicamente modificato. L'RNA è confezionato all'interno di ciascuna sfera e rilasciato una volta che le particelle entrano in una cellula bersaglio.

silenziamento genico

Una caratteristica fondamentale del sistema del MIT è che gli scienziati sono stati in grado di creare una "biblioteca" di molti materiali diversi e valutare rapidamente il loro potenziale come agenti di consegna. Hanno testato circa 2, 400 varianti delle loro particelle nelle cellule del cancro cervicale misurando se potevano disattivare un gene che codifica per una proteina fluorescente che era stata aggiunta alle cellule. Hanno quindi testato il più promettente di quelli nelle cellule endoteliali per vedere se potevano interferire con un gene chiamato TIE2, che è espresso quasi esclusivamente nelle cellule endoteliali.

Con le particelle più performanti, i ricercatori hanno ridotto l'espressione genica di oltre il 50%, per una dose di soli 0,20 milligrammi per chilogrammo di soluzione, circa un centesimo della quantità richiesta con i veicoli di somministrazione endoteliali esistenti di RNAi. Hanno anche dimostrato di poter bloccare fino a cinque geni contemporaneamente fornendo diverse sequenze di RNA.

I migliori risultati sono stati osservati nelle cellule endoteliali polmonari, ma le particelle hanno anche consegnato con successo l'RNA ai reni e al cuore, tra gli altri organi. Sebbene le particelle penetrassero nelle cellule endoteliali del fegato, non sono entrati negli epatociti del fegato.

"La cosa interessante è che modificando la chimica della nanoparticella si può influenzare la consegna in diverse parti del corpo, perché le altre formulazioni su cui abbiamo lavorato sono molto potenti per gli epatociti ma non così potenti per i tessuti endoteliali, "dice Anderson.

Per dimostrare il potenziale per il trattamento delle malattie polmonari, i ricercatori hanno usato le nanoparticelle per bloccare due geni che sono stati implicati nel cancro del polmone:il recettore 1 del VEGF e Dll4, che promuovono la crescita dei vasi sanguigni che alimentano i tumori. Bloccandoli nelle cellule endoteliali polmonari, i ricercatori sono stati in grado di rallentare la crescita del tumore polmonare nei topi e anche di ridurre la diffusione dei tumori metastatici.

Masanori Aikawa, professore associato di medicina alla Harvard Medical School, descrive la nuova tecnologia come "un contributo monumentale" che dovrebbe aiutare i ricercatori a sviluppare nuovi trattamenti e a conoscere meglio le malattie del tessuto endoteliale come l'aterosclerosi e la retinopatia diabetica, che può causare cecità.

"Le cellule endoteliali svolgono un ruolo molto importante in molteplici fasi di molte malattie, dall'inizio alla comparsa delle complicanze cliniche, "dice Aikawa, che non faceva parte del gruppo di ricerca. "Questo tipo di tecnologia ci offre uno strumento estremamente potente che può aiutarci a comprendere queste devastanti malattie vascolari".

I ricercatori hanno in programma di testare ulteriori potenziali bersagli nella speranza che queste particelle possano essere utilizzate per curare il cancro, aterosclerosi, e altre malattie.

Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca del MIT, innovazione e didattica.